血腦屏障的通透性

血腦屏障（BBB）的穩態對于維持中樞神經系統的正常生理功能至關重要。BBB的通透性受到血管中緊密連接和黏附連接的嚴格限制。有限的通透性限制了物質從系統循環到大腦的移動，這緩沖了大腦免受離子或代謝條件快速變化的影響。通常，當大腦缺血和缺氧時，BBB的通透性會增加，CT掃描會顯示增強，但由于過度灌注或血流緩慢，CT增強不太明顯，這使得腦血管病的臨床藥物治療變得困難。因此，深入研究血腦屏障為神經系統疾病的診斷和治療提供了重要的理論基礎。

1. 血腦屏障的結構和功能是什么？

2. 影響血腦屏障通透性的因素有哪些？

3. 目前血腦屏障通透性研究的現狀如何？

4. 與血腦屏障通透性相關的特色靶點有哪些？

1. 血腦屏障的結構和功能是什么？

血腦屏障（BBB）位于外周血液循環和中樞神經系統（CNS）之間。它是由毛細血管內皮細胞形成的選擇性屏障，周圍有基底膜和星形膠質細胞的血管周足（圖1）。大腦內皮細胞表達許多轉運蛋白和受體，如EAAT1-3、GLUT1、LAT1等。星形膠質細胞為神經元提供細胞連接 ^[1][2]。BBB作為“物理屏障”，因為相鄰內皮細胞之間復雜的緊密連接迫使大多數分子交通采取跨細胞途徑穿過BBB，而不是像大多數內皮一樣通過連接間隙的細胞間移動 ^[3]。

圖1. 血腦屏障的細胞構成

*此圖取自參考文獻2

如前所述，BBB是一個選擇性屏障，為大腦提供必需的營養物質，并介導許多廢物產物的流出。它限制了血液和大腦之間的離子和流體移動，允許特定的離子轉運蛋白和通道調節離子交通，產生一個為神經元功能提供最佳介質的大腦ISF。更重要的是，BBB保護大腦免受飯后或運動后可能發生的離子組成的波動，這將干擾突觸和軸突信號傳遞。該屏障有助于保持中樞神經系統（CNS）和外周組織（外周組織和血液）中起作用的神經遞質和神經活性劑的庫分開，以便在這兩個系統中使用相似的藥劑而不會發生“串擾” ^[4]。

2. 影響血腦屏障通透性的因素有哪些？

血腦屏障通透性控制著什么可以從血流進入大腦，什么不可以。BBB功能障礙是多種大腦疾病的病理原因[5]。已經鑒定了許多信號因子，它們可以通過調節結構組分來控制BBB的通透性，包括BBB處的連接蛋白、BBB基底膜的蛋白質和信號介導因子。

以TJ蛋白為例，BBB處的連接蛋白包括TJ蛋白、整合素、Annexins和血管內皮細胞特異性磷酸酪氨酸磷脂酶。跨膜TJ由三大主要整合蛋白——claudins、occludin和連接粘附分子組成。細胞間TJ限制分子在血液和大腦之間的移動，并且負責高P面關聯的嚴重擴散限制 ^[6]。許多信號介導因子和藥理學藥劑通過調節TJ蛋白或與TJ相關的蛋白的表達，特別是occludin、claudin-5和/或ZO-1，導致BBB功能障礙。改變與TJ相關的蛋白會改變BBB的通透性 ^[7][8]。

3. 目前血腦屏障通透性研究的現狀如何？

19世紀末，科學家們發現血腦屏障可以防止物質不受控制地從血液泄漏到大腦。血腦屏障功能障礙可導致如多發性硬化癥、糖尿病甚至阿爾茨海默病等疾病。在科學家能夠理解這種功能障礙如何導致衰老疾病之前，他們需要了解健康的血腦屏障是如何正常老化的。

2018年，賓夕法尼亞大學的一個團隊發現，在果蠅模型中，血腦屏障的通透性在夜間更高。這項研究揭示了由晝夜節律調節的通透性節律，并依賴于BBB的perineurial膠質細胞中的分子鐘，盡管外排轉運蛋白被限制在subperineurial膠質細胞（SPG）中。這些結果已發表在名為《細胞》的雜志上 ^[9]。

以前人們認為血腦屏障的通透性隨著年齡的增長而增加，但這是真實的嗎？2020年，Tony Wyss-Coray的團隊研究了血漿蛋白穿透年輕和老年小鼠大腦的能力。他們的研究表明，血腦屏障允許比之前認為的更多的血液來源蛋白進入健康大腦，并且隨著年齡的增長，進入大腦的血漿蛋白總量實際上減少了 ^[10]。作者的發現有助于理解大腦對系統蛋白信號的響應以及血腦屏障在與年齡相關的認知衰退中的作用，以及有望改善藥物輸送至大腦的方式。

BBB對中樞神經系統的營養和穩態至關重要，在正常衰老過程中會經歷無數的變化。最近，William A. Banks等人發現，隨著健康衰老，vBBB處的滲漏性略有增加，這與某些類型與年齡相關的認知衰退相關。這項研究還揭示了，當一個人攜帶ApoE4等位基因時，大多數與年齡相關的BBB變化會加速，這是發展阿爾茨海默病風險最大的基因 ^[11]。攜帶ApoE4基因的人在從大腦清除β-淀粉樣肽方面存在困難，這導致斑塊的積累。隨著我們年齡的增長，血腦屏障中的泵在清除β-淀粉樣肽方面變得不那么有效。在阿爾茨海默病患者中，這個泵甚至更不有效。

4. 與血腦屏障通透性相關的特色靶點

CUSABIO收集并列出與血腦屏障通透性相關的分子/靶點，請點擊查看所有相關分子/靶點及其研究試劑。

● 血管生成中的粘附分子

● 細胞外基質及相關分子

● 血紅素代謝

HMOX1
POR

● 一氧化氮合成分子

● 血腦屏障轉運體

● 細胞骨架纖維及相關蛋白

● 內皮細胞分化標志物

參考文獻：

[1] Begley, D. J. & Brightman, M. W. Structural and functional aspects of the blood–brain barrier [J]. Prog. Drug Res. 2003, 61, 40–78.

[2] Abbott, N. Joan; R?nnb?ck, Lars; Hansson, Elisabeth. Astrocyte–endothelial interactions at the blood–brain barrier [J]. 2006, 7(1), 41–53.

[3] Hawkins, B. T. & Davis, T. P. The blood–brain barrier/neurovascular unit in health and disease [J]. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 173–185.

[4] Abbott, N. J. Evidence for bulk flow of brain interstitial fluid: significance for physiology and pathology [J]. Neurochem. Int. 2004, 45, 545–552.

[5] Mohammed M. A. Almutairi, Chen Gong, Yuexian G. Xu, et al. Factors controlling permeability of the blood–brain barrier [J]. Cell. Mol. Life Sci. 2015.

[6] Wolburg H, Neuhaus J, Kniesel U, et al. Modulation of tight junction structure in blood–brain barrier endothelial cells. Effects of tissue culture, second messengers and cocultured astrocytes [J]. J Cell Sci. 1994, 107 (Pt 5): 1347–1357.

[7] Hawkins BT, Davis TP. The blood–brain barrier/neurovascular unit in health and disease [J]. Pharmacol Rev. 2005, 57(2):173–185.

[8] Dobrogowska DH, Vorbrodt AW. Immunogold localization of tight junctional proteins in normal and osmoticallyaffected rat blood–brain barrier [J]. J Mol Histol. 2004, 35(5):529–539.

[9] Shirley L.Zhang, ZhifengYue, Denice M.Arnold, et al. A Circadian Clock in the Blood-Brain Barrier Regulates Xenobiotic Efflux [J]. Cell. 2018, 173 (1): 130-139.

[10] Yang AC, Stevens MY, Chen MB, et al. Physiological blood-brain transport is impaired with age by a shift in transcytosis [J]. Nature. 2020 Jul;583(7816):425-430.

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