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自身免疫疾病

Autoimmune Diseases, AD

自身免疫疾病

自身免疫疾病(Autoimmune Diseases, AD)是一類由機(jī)體免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊自身組織和器官引起的慢性疾病,在全球范圍內(nèi)已成為僅次于腫瘤的第二大疾病領(lǐng)域,其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。其發(fā)病機(jī)制主要涉及免疫耐受的破壞,導(dǎo)致自身反應(yīng)性T或B淋巴細(xì)胞攻擊正常或變性的組織、器官。這種破壞可以由多種因素引起,包括遺傳易感性、環(huán)境因素以及免疫調(diào)節(jié)失衡等。自身免疫性疾病種類繁多,根據(jù)系統(tǒng)分類,最常見的包括:

  • 結(jié)締組織病:如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病等。
  • 神經(jīng)肌肉疾病:如多發(fā)性硬化病、重癥肌無力和脫髓鞘病變等。
  • 內(nèi)分泌疾病:如原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)萎縮、慢性甲狀腺炎、1型糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等。
  • 消化系統(tǒng)疾病:如慢性非特異性的潰瘍性結(jié)腸炎、慢性活動(dòng)性肝炎、惡性貧血和萎縮性胃炎等。
  • 泌尿系統(tǒng)疾病:如自身免疫性腎小球腎炎等。
  • 血液系統(tǒng)疾病:如自身免疫性溶血、特發(fā)性血小板減少性紫癜和特發(fā)性白細(xì)胞減少癥等。

自身免疫性疾病的癥狀主要與具體發(fā)病部位或組織系統(tǒng)有關(guān),如系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者可能出現(xiàn)發(fā)熱、脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛、口腔潰瘍、面部紅斑等癥狀;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者則可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)損害、功能障礙、關(guān)節(jié)畸形等癥狀。

治療自身免疫性疾病的方法多樣,包括激素治療、免疫抑制劑、抗炎藥物以及生物制劑如英夫利昔單抗(Infliximab)和托珠單抗(Tocilizumab)等。近年來,CAR-T細(xì)胞療法在治療某些自身免疫性疾病方面也取得了顯著進(jìn)展。隨著研究的深入,越來越多的自身免疫疾病相關(guān)的靶點(diǎn)蛋白被發(fā)現(xiàn),為疾病的診斷和治療提供了新的可能。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (Rheumatoid Arthritis,RA)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種主要侵犯關(guān)節(jié)的慢性全身性自身免疫病。其臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性、多關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、畸形,常累及手、腕、膝等關(guān)節(jié),晚期可導(dǎo)致關(guān)節(jié)強(qiáng)直和功能喪失。

針對(duì)RA的治療藥物種類繁多,包括非甾體類抗炎藥、抗風(fēng)濕藥物、免疫抑制劑等。近年來,生物制劑如TNF-α抑制劑、IL-6受體抑制劑等在RA的治療中取得了顯著療效,在研單抗藥物管線已達(dá)299條。此外,小分子靶向藥物如Jakinib類藥物也在RA的治療中展現(xiàn)出了廣闊前景。

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系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種累及多系統(tǒng)多器官的自身免疫性疾病,其特征是產(chǎn)生針對(duì)細(xì)胞核成分的自身抗體,導(dǎo)致多樣化的臨床表現(xiàn)。常見癥狀包括發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、口腔潰瘍、脫發(fā)等,還可能累及腎臟、心臟、肺臟等重要臟器。

目前,全球范圍內(nèi)針對(duì)SLE適應(yīng)癥的藥物研發(fā)非常活躍,臨床前、臨床各階段的藥物數(shù)量眾多。其中,靶向CD19、BTK等靶點(diǎn)的藥物取得了顯著進(jìn)展。例如,靶向TLR7/8的拮抗劑如Enpatoran和Afimetoran已進(jìn)入臨床II期研究,旨在評(píng)估其在SLE患者中的有效性和安全性。

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干燥綜合征(Sjogren syndrome,SS)

干燥綜合征(SS)是一種以淚腺和唾液腺功能減退為主要特征的慢性炎癥性自身免疫病。其臨床表現(xiàn)為口、眼干燥等癥狀,還可累及肺、腎、血液等系統(tǒng)引起相應(yīng)癥狀。

目前針對(duì)干燥綜合征的治療藥物主要包括免疫抑制劑、人工淚液、人工唾液等對(duì)癥治療藥物。近年來,隨著對(duì)SS發(fā)病機(jī)制的深入研究,一些新的治療靶點(diǎn)如BAFF、APRIL等也逐漸進(jìn)入研究視野。

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多發(fā)性硬化癥(Multiple Sclerosis, MS)

多發(fā)性硬化癥是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的自身免疫病。該病最常累及的部位包括腦室周圍白質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦,常見的癥狀包括疲勞、肌肉無力、視覺問題和平衡困難。

多發(fā)性硬化癥的治療策略包括疾病修飾療法和對(duì)癥治療藥物,主要通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抑制炎癥、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等機(jī)制來減緩疾病進(jìn)展和緩解癥狀。近年來所發(fā)現(xiàn)的一些新的多發(fā)性硬化癥治療靶點(diǎn),如JAK-STAT信號(hào)通路、S1PR5、SIRPA等,為治療提供了新的方向。

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重癥肌無力 (Myasthenia Gravis,MG)

重癥肌無力是一種神經(jīng)肌肉疾病,其特征是肌肉無力和疲勞,特別是隨著活動(dòng)而加重。它是由神經(jīng)肌肉接頭處傳遞信號(hào)受損引起的,通常與自身抗體攻擊乙酰膽堿受體(AChR)有關(guān),導(dǎo)致肌肉無法正常收縮。

重癥肌無力的治療靶點(diǎn)主要集中于免疫系統(tǒng)和神經(jīng)肌肉接頭。包括靶向B細(xì)胞的治療,如利妥昔單抗(Eculizumab)等,可選擇性清除B細(xì)胞;靶向補(bǔ)體C5激活的抑制劑,如依庫珠單抗和zilucoplan,能夠抑制補(bǔ)體激活,減少炎癥損傷;以及靶向新生兒Fc受體(FcRn)的藥物,如艾加莫德,能夠快速耗竭病理性IgG抗體。

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系統(tǒng)性硬化癥(Systemic Sclerosis, SSc)

系統(tǒng)性硬化癥,也稱為硬皮病,是一種以皮膚炎性、變性、增厚和纖維化進(jìn)而硬化和萎縮為特征的全身性自身免疫病。其病變特點(diǎn)為皮膚纖維增生及血管洋蔥皮樣改變,最終導(dǎo)致皮膚硬化、血管缺血,并可能累及內(nèi)臟器官如心、肺、消化道和腎臟等。

硬皮病的治療靶點(diǎn)主要聚焦于緩解皮膚及內(nèi)臟器官的纖維化進(jìn)程、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的異常反應(yīng)以及保護(hù)受損的神經(jīng)等方面。例如,通過抑制纖維母細(xì)胞的增殖和膠原合成來阻止或逆轉(zhuǎn)皮膚和內(nèi)臟器官的纖維化;通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來減少自身抗體的產(chǎn)生,從而減輕炎癥反應(yīng)和免疫病理損傷;通過神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和支持功能來保護(hù)和修復(fù)受損的神經(jīng)等。此外,隨著對(duì)硬皮病發(fā)病機(jī)制的深入研究,新的治療靶點(diǎn)如STING通路等也逐漸被發(fā)現(xiàn),為硬皮病的治療提供了更多的可能性。

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皮肌炎(Dermatomyositis,DM)

皮肌炎是一種復(fù)雜的自身免疫性結(jié)締組織病,以累及皮膚和橫紋肌為主要特征,并可能伴隨多種皮膚損害和累及多個(gè)臟器。它的臨床表現(xiàn)主要包括對(duì)稱性肢帶肌、頸肌及咽肌無力,以及眼瞼紫紅色斑、紫紅色丘疹、水腫和發(fā)熱等癥狀。

皮肌炎的治療靶點(diǎn)主要圍繞調(diào)節(jié)異常免疫反應(yīng)和減輕炎癥展開,包括針對(duì)T細(xì)胞、B細(xì)胞及細(xì)胞因子、趨化因子等炎癥介質(zhì)的靶向治療,以及抑制補(bǔ)體系統(tǒng)和關(guān)鍵信號(hào)通路如JAK/STAT、NF-κB的過度激活。

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銀屑病(Psoriasis)

銀屑病,俗稱“牛皮癬”,是一種臨床上常見的慢性炎癥性復(fù)發(fā)性皮膚病,其特征為紅斑、鱗屑,常伴劇烈瘙癢,病程長(zhǎng)且易復(fù)發(fā),被世界衛(wèi)生組織列為最嚴(yán)重的非傳染性疾病之一。

近年來,銀屑病的治療藥物研究進(jìn)展迅速,尤其是生物制劑和小分子靶向藥物的涌現(xiàn),為銀屑病患者帶來了新的治療選擇。生物制劑如TNF-α抑制劑、IL-17A抑制劑、IL-12/23抑制劑等,通過靶向特定的炎癥介質(zhì)或受體,實(shí)現(xiàn)了對(duì)銀屑病的精準(zhǔn)治療。同時(shí),小分子靶向藥物如PDE-4抑制劑、JAK抑制劑等也在研發(fā)中展現(xiàn)出良好的療效和安全性。

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克羅恩病(Crohn's Disease, CD)

克羅恩病是一種慢性、炎癥性腸道疾病,其發(fā)病機(jī)制可能與遺傳、免疫、腸道微生態(tài)等多種因素有關(guān)。該病可侵及全胃腸道的任何部位,常見于回腸末端,且病變呈節(jié)段性或跳躍性分布,臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、體重下降、腸梗阻等癥狀,嚴(yán)重時(shí)還可能影響關(guān)節(jié)、皮膚、肝臟等器官。

克羅恩病的治療靶點(diǎn)主要集中在抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和阻斷纖維化進(jìn)程等方面。近年來,隨著生物制劑的快速發(fā)展,如TNF-α拮抗劑、IL-12/23抑制劑等新型生物治療藥物逐漸應(yīng)用于克羅恩病的治療,并取得了顯著療效。

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1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus,T1DM)

1型糖尿病是一種由遺傳基因易感性和環(huán)境因素共同作用誘發(fā)的自身免疫性疾病。其主要特征是胰島β細(xì)胞受到破壞,導(dǎo)致胰島素分泌絕對(duì)不足,進(jìn)而引起血糖升高。T1DM通常在兒童或青少年時(shí)期發(fā)病,但也可能在新生兒和成年早期發(fā)病。其主要癥狀包括多飲、多食、多尿和體重減輕,嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥。

T1DM的治療策略目前主要集中在免疫調(diào)節(jié)方面,特別是針對(duì)T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化調(diào)控,如利用抗CD3單克隆抗體、阿法西普、阿巴西普等藥物來抑制T細(xì)胞活化,以及利用抗CD20單抗如利妥昔單抗來靶向B細(xì)胞,減少其對(duì)胰島β細(xì)胞的攻擊。同時(shí),一些細(xì)胞因子如TNF-α在疾病進(jìn)程中的作用也受到了關(guān)注,針對(duì)這些細(xì)胞因子的藥物如戈利木單抗正在嘗試用于治療。

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潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis, UC)

潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性非特異性炎癥性腸病,主要影響結(jié)腸和直腸的黏膜及黏膜下層,表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹瀉、腹痛、便血等癥狀,一般認(rèn)為與腸道免疫失衡、遺傳因素、環(huán)境因素及精神神經(jīng)因素等多種因素相關(guān)。

潰瘍性結(jié)腸炎當(dāng)前治療靶點(diǎn)聚焦于炎癥調(diào)控與腸道免疫平衡的恢復(fù),既通過抑制促炎因子減輕炎癥,又通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài),如TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-10,通過特異性抗體或受體拮抗劑有效抑制其活性,顯著緩解炎癥癥狀。

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特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis,IPF)

特發(fā)性肺纖維化是一種慢性、進(jìn)行性、纖維化性間質(zhì)性肺疾病,病變主要局限于肺臟,好發(fā)于中老年人群,病因與免疫炎癥損傷有關(guān)。IPF的特征性組織病理學(xué)改變是普通型間質(zhì)性肺炎,主要表現(xiàn)為肺組織的纖維化和蜂窩肺改變,導(dǎo)致肺功能持續(xù)下降,最終可能因呼吸衰竭而死亡。

針對(duì)IPF的發(fā)病機(jī)制,研究者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。例如,針對(duì)促纖維化進(jìn)程的細(xì)胞因子及其信號(hào)通路,如TGF-β、CTGF等,開發(fā)相應(yīng)的靶向藥物;針對(duì)肺纖維化過程中的關(guān)鍵細(xì)胞類型,如成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞等,設(shè)計(jì)特異性抑制劑;以及針對(duì)肺纖維化過程中的關(guān)鍵分子事件,如細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解、細(xì)胞凋亡和增殖等,開發(fā)相應(yīng)的干預(yù)策略。

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間質(zhì)性肺疾病(Interstitial Lung Disease,ILD)

間質(zhì)性肺疾病是一種以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為基本病理變化的疾病,常導(dǎo)致患者出現(xiàn)咳嗽、氣短、呼吸困難等癥狀,并可能引發(fā)呼吸衰竭和肺心病。

目前,糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗纖維化藥物等被廣泛用于改善間質(zhì)性肺疾病患者癥狀并減緩病情進(jìn)展。特別是針對(duì)特發(fā)性肺纖維化(IPF),尼達(dá)尼布(nintedanib)等藥物的引入,通過抑制PDGFRα/β、FGFR1-3、VEGFR1-3等靶點(diǎn),有效減緩了患者肺功能的下降速度,并降低了急性加重或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。此外,針對(duì)JAK-STAT信號(hào)通路的JAK抑制劑(JAKi)也在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出潛在的治療效果,有望為ILD患者提供新的治療選擇。

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慢性甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis,HT)

慢性甲狀腺炎是一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病,其主要特征為甲狀腺組織內(nèi)淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)纖維化及甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞變性破壞,最終導(dǎo)致大多數(shù)患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退(甲減)。

目前,對(duì)于慢性甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)的藥物治療主要集中在甲狀腺功能減退的替代治療上。左甲狀腺素(L-T4)是常用的替代治療藥物,能有效減輕甲狀腺腫大癥狀,但尚無證據(jù)顯示其能阻止病情進(jìn)展。此外,針對(duì)部分IgG4相關(guān)性疾病表現(xiàn)的HT患者,早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好,能減輕免疫損傷、延緩纖維化過程并改善甲狀腺功能。

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自身免疫性腎小球腎炎(Autoimmune Glomerulonephritis,Autoimmune GN)

自身免疫性腎小球腎炎是一種由免疫系統(tǒng)功能紊亂引起的腎臟疾病,其特征是免疫復(fù)合物在腎小球內(nèi)沉積,導(dǎo)致腎小球損傷和炎癥反應(yīng)。這種病癥可進(jìn)一步導(dǎo)致血尿、蛋白尿、水腫和高血壓等臨床表現(xiàn)。

自身免疫性腎小球腎炎的藥物研發(fā)主要集中于補(bǔ)體系統(tǒng)(如伊普可泮針對(duì)補(bǔ)體旁路途徑)、B細(xì)胞免疫通路(泰它西普、阿塞西普針對(duì)BLyS和APRIL)、效應(yīng)T細(xì)胞(烏司奴單抗抑制T細(xì)胞活化)及巨噬細(xì)胞(潛在靶點(diǎn)CXCL4)等。這些靶向藥物的研發(fā)已取得顯著進(jìn)展,有望為患者帶來更有效的治療手段。

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自身免疫性溶血性貧血 (Autoimmune Hemolytic Anemia,AIHA)

自身免疫性溶血性貧血是一種由于體內(nèi)免疫功能調(diào)節(jié)紊亂導(dǎo)致的溶血性貧血。該病主要因產(chǎn)生自身抗體和(或)補(bǔ)體吸附于紅細(xì)胞表面,通過抗原抗體反應(yīng)加速紅細(xì)胞破壞而引發(fā)。

自身免疫性溶血性貧血的治療策略聚焦B細(xì)胞及抗體產(chǎn)生(如利妥昔單抗針對(duì)CD20抗原以減少抗體生成)、補(bǔ)體系統(tǒng)(如蘇替利單抗抑制C1s以阻斷補(bǔ)體激活,尤其針對(duì)冷抗體型AIHA)、以及T細(xì)胞及免疫反應(yīng)(如環(huán)孢素A通過抑制T細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng))。此外,新興藥物如PI3K抑制劑、福他替尼等正在臨床試驗(yàn)中。

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特發(fā)性血小板減少性紫癜 (Idiopathic Thrombocytopenic Purpura,ITP)

特發(fā)性血小板減少性紫癜是一種自身免疫性出血性疾病,以血小板減少、骨髓巨核細(xì)胞正常或增加伴成熟受阻為特征,多與機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂導(dǎo)致血小板破壞增加有關(guān)。

針對(duì)特發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物研發(fā)主要為兩個(gè)方向:一是免疫調(diào)節(jié)靶點(diǎn),如脾酪氨酸激酶(SYK),通過抑制其活性來減少自身免疫反應(yīng)對(duì)血小板的破壞;二是血小板生成促進(jìn)靶點(diǎn),如重組人血小板生成素(rhTPO),旨在促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞增殖分化以增加血小板數(shù)量。

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