乳腺癌
乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，在早期非轉移性疾病患者中可治愈率達到70%至80%。全球每年有超過130萬名女性被診斷出乳腺癌，使其成為僅次于肺癌的第二常見癌癥形式 [1][2]。
所有乳腺癌起源于乳腺的終末小葉單位（乳腺的功能單位）的集合管（圖1）。目前，臨床實踐通常根據組織學和分子特征使用五個亞型的代理分類，包括三陰性、HER2豐富型（非內皮樣）、luminal B樣HER2陽性、luminal B樣HER2陰性和luminal A樣乳腺癌。
圖1. 乳腺的結構
*該圖源自《自然評論》的一篇出版物 [3]。
臨床上通常使用代理內在亞型，并基于組織學和免疫組化表達關鍵蛋白質，包括雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER2）和增殖標記物Ki67。表達ER和/或PR的腫瘤被稱為“激素受體陽性”；不表達ER、PR和HER2的腫瘤被稱為“三陰性”。
除了上述的三種關鍵蛋白質外，還有許多蛋白質在乳腺癌的發展中起著重要作用。在本文中，我們根據NCG（癌癥基因的重復性、同源性和網絡特性分析的網絡資源）提供的信息，列出了乳腺癌中涉及的部分蛋白質。
在這里，我們展示了乳腺癌機制中涉及的幾個關鍵靶點，包括：
● ERBB2（受體酪氨酸激酶2），也被稱為CD340或HER2，是人類中由ERBB2基因編碼的蛋白質。在正常細胞中，HER2在不同的細胞過程和維持HER2蛋白的表達水平中起著重要作用。然而，HER2基因或蛋白質的過度表達可能導致腫瘤形成和遷移。HER2形成二聚體后抑制自噬以促進細胞遷移。
越來越多的證據表明，25%~30%的乳腺癌患者為HER2陽性。此外，目前乳腺癌最常用的靶向藥物就是以ERBB2作為靶點開發的，包括曲妥珠單抗（Trastuzumab）、佩珠珠單抗（Pertuzumab）、埃替妥珠單抗（Ado-trastuzumab emtansine）、依奈替單抗（Inetetamab）和曲妥珠單抗生物類似藥物（Trastuzumab biosimilar）等。
● PIK3CA（磷酸二酯酶酯酶4,5-雙磷酸3-激酶催化亞基α）基因提供了制造p110α蛋白質的指令，它是一種稱為磷酸二酯酶酯酶3激酶（PI3K）的酶的一部分（亞單位）。PIK3CA是浸潤性乳腺癌（IBC）中最常見的突變基因之一，并且是不良預后的生物標志物。這些突變通常與磷酸二酯酶酯酶3激酶信號通路的過度激活有關，其中涉及AKT的磷酸化增加（p-AKT）[4]。目前，一種名為Alpelisib的磷酸二酯酶酯酶3激酶α抑制劑已被批準用于乳腺癌治療。此外，目前有三種磷酸二酯酶酯酶3激酶α抑制劑正在臨床III期研究中用于乳腺癌治療，包括Taselisib、Dactolisib和Buparlisib。
● TP53（腫瘤蛋白P53），也被稱為p53，作為一種腫瘤抑制因子，它通過阻止細胞過快或無控制地生長和分裂（增殖）來調節細胞分裂。TP53突變是浸潤性乳腺癌中最常見的遺傳改變。雖然在30%的乳腺癌中發生突變，但在大約80%的三陰性（TN）腫瘤中發生突變 [5]。目前，已經有一種名為INGN 225的P53基因刺激劑進入了乳腺癌治療的II期臨床開發階段。
● AKT1（RAC-alpha絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶）是Akt家族中的三種同功異構體之一，編碼一種稱為激酶B alpha（PKBα）的蛋白質。激活的AKT1磷酸化大量下游底物，在調節細胞生長、代謝、增殖、凋亡、血管生成和藥物反應方面起著關鍵作用 [6]。許多研究證明AKT1是乳腺癌轉移的抑制劑 [7]。Akt1的激活抑制了乳腺癌細胞的運動和侵襲。目前，Ipatasertib Dihydrochloride和Capivasertib作為AKT1抑制劑已進入臨床III期開發階段。
● GATA3是GATA轉錄因子家族的成員之一，含有六個鋅指結構，被發現在乳腺上皮的發育中起著重要作用。它在乳腺中的腺上皮細胞中高表達 [8]。GATA3的表達水平最高出現在乳腺癌的腺型類型中，并且隨著腫瘤分級的增加而降低 [9]。此外，高水平的GATA3表達與絕經前ER陽性乳腺癌患者的生存結果顯著相關，但與絕經后患者無關 [10]。
參考文獻：
[1] Grayson M. Breast cancer [J]. Nature. 2012, 485(7400): S49.
[2] Woolston C. Breast cancer [J]. Nature. 2015, 19;527(7578):S101.
[3] Nadia Harbeck, Frédérique Penault-Llorca, Javier Cortes, et al. Breast cancer [J]. Nature review. 2019, 5:66.
[4] Marie Colombe Agahozo, Anieta M. Sieuwerts, S. Charlane Doebar et al. PIK3CA mutations in ductal carcinoma in situ and adjacent invasive breast cancer [J]. Endocr Relat Cancer. 2019, 26(5):471-482.
[5] Michael J Duffy, Naoise C Synnott and John Crown. Mutant p53 in breast cancer: potential as a therapeutic target and biomarker [J]. Breast Cancer Res Treat. 2018, 170(2):213-219.
[6] Andrés López-Cortés , Paola E. Leone , Byron Freire-Paspuel, et al. Mutational Analysis of Oncogenic AKT1 Gene Associated with Breast Cancer Risk in the High Altitude Ecuadorian Mestizo Population [J]. BioMed Research International. 2018.
[7] Wei Li, Jiu-Zhou Hou, Jie Niu et al. Akt1 inhibition promotes breast cancer metastasis through EGFR-mediated β-catenin nuclear accumulation [J]. Cell Communication and Signaling. 2018, 16(82).
[8] Ashley Cimino-Mathews, Andrea P Subhawong, Peter B Illei et al. GATA3 expression in breast carcinoma: utility in triple-negative, sarcomatoid, and metastatic carcinomas [J]. Hum Pathol. 2013, 44 (7): 1341-9.
[9] Yoon NK Maresh EL Shen D et al. Higher levels of GATA3 predict better survival in women with breast cancer [J]. Hum Pathol. 2010, 41:1794–1801.
[10] Hosoda M Yamamoto M Nakano K et al. Differential expression of progesterone receptor, FOXA1, GATA3, and p53 between pre- and postmenopausal women with estrogen receptor-positive breast cancer [J]. Breast Cancer Res Treat. 2014, 144: 249–261.
