前列腺癌
如果活得夠久，大多數男人都會得前列腺癌。在全球范圍內，它是男性第二常見的癌癥。前列腺癌發生在前列腺腺體中，該腺體位于男性的膀胱下方，并環繞著從膀胱排尿的管道的頂部部分。前列腺像其他腺體器官一樣，由上皮和間質兩個區域組成，這些區域包含多種細胞類型。如圖1所示，前列腺腺體中的間質和上皮區域由基底膜分隔開，基底膜是由膠原纖維組成的緊密結構，其中包含由上皮細胞和間質細胞產生的各種細胞外基質蛋白 [1]。
圖1. 前列腺癌進展模型
*此圖示源自于《進展癌癥研究》[2] 的出版物
通常情況下，前列腺癌的發生和進展會引起上皮細胞和間質細胞區域的顯著變化。圖1描述了前列腺癌發生和進展過程中的組織學變化以及相關的遺傳和表觀遺傳事件。腫瘤抑制基因的缺失或失活突變以"(loss)"表示?；虻倪^表達以向上的箭頭表示，而表達的下調則以向下的箭頭表示。需要注意的是，這些變化僅是表達水平的初始變化。在更進一步的階段，表達的上調或下調可能會持續存在。
在本文中，我們根據NCG（癌癥基因的重復性、同源性和網絡屬性分析的網絡資源）提供的信息，列出了參與前列腺癌的一部分靶點。
這里，我們列出了參與前列腺癌機制的幾個關鍵靶點，包括：
● PTEN（磷酸酶和張力蛋白雙功能蛋白）是一種雙特異性磷酸酶，將磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）轉化為磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）[3]。PTEN基因的基因組異常在前列腺癌中是最常見的。PTEN基因的缺失或突變在根治性前列腺切除術后的原發性前列腺腫瘤樣本中約占20％，在去勢抵抗性腫瘤中高達50％。PTEN功能喪失導致PI3K-AKT通路的激活，并且與不良腫瘤學結果密切相關，使PTEN成為在臨床局部化腫瘤患者中區分低度惡性和高度惡性疾病的潛在有用的基因標記 [4]。
● ATM（遺傳性毛細血管擴張性共濟失調）編碼一種PI3K相關的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（PIKK），有助于維持基因組完整性。ATM在修復DNA雙鏈斷裂（DSB）中起著核心作用 [5]。前列腺癌與DNA損傷后缺陷的DNA鏈斷裂修復相關，導致遺傳不穩定性和前列腺癌的進展 [6]。然后，一些科學家假設并證明了ATM錯義變異P1054R的患病率增加了患前列腺癌的風險。
● SPOP（斑點樣POZ蛋白）是原發性前列腺癌中最常見的突變基因，調節DNA雙鏈斷裂（DSB）修復。SPOP突變與基因組不穩定性相關。Gunther Boysen等人已經證明，SPOP突變在一定程度上通過基因組不穩定性驅動前列腺腫瘤發生，并表明突變的SPOP可能增加對DNA損傷治療的反應 [7]。
● APC（腺瘤性息肉樣多發性結腸腺瘤）是一個關鍵的腫瘤抑制基因，編碼一個具有多個結構域的蛋白質，通過這些結構域與各種蛋白質結合，包括β-連環蛋白、Axin、CtBP、Asefs、IQGAP1、EB1和微管。使用突變小鼠和培養細胞的研究已經證明，APC抑制經典Wnt信號通路，該通路對于腫瘤發生至關重要 [8]。越來越多的證據顯示，由于Apc缺失引起的前列腺腫瘤中β-連環蛋白水平升高且高度增殖 [9]。
● AR（雄激素受體）是睪丸酮和二氫睪丸酮的類固醇受體轉錄因子，在前列腺癌中發揮關鍵作用，特別是去勢抵抗性前列腺癌（CRPC） [10]。目前，已經有八種雄激素受體拮抗劑被批準用于前列腺癌治療，包括達羅他胺、阿帕曲胺、恩雜胺、乙酸環丙孕酮、比卡魯胺、氟他胺、尼魯他胺和乙酸環丙孕酮/乙烯雌酚。
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