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多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤是第二常見的血液系統惡性腫瘤,也是最常累及骨骼的癌癥。在多發性骨髓瘤中,癌變的漿細胞聚集在骨髓中,排擠健康的血細胞。癌細胞不是產生有益的抗體,而是產生可能導致并發癥的異常蛋白質。

骨髓瘤是最常見的骨骼腫瘤,超過80%的骨髓瘤患者存在骨病 [1]。多發性骨髓瘤在臨床和生物學上具有異質性,一些遺傳改變被認為是骨髓瘤發生的驅動事件。二代測序顯示,多發性骨髓瘤 [2]缺乏普遍的驅動突變。多發性骨髓瘤患者中出現的最常見突變是KRAS(23%的患者)、NRAS(20%)、FAM46C(11%)、DIS3(11%)和TP53(8%)。其他較少見但經常突變的基因包括BRAF, TRAF3, PRDM1, CYLD, RB1, IRF4, EGR1, MAX, HIST1H1E和ACTG1 [3-6]

本文根據NCG(分析腫瘤基因的可重復性、同源性和網絡特性)提供的信息,列出了與多發性骨髓瘤相關的部分蛋白。

本文介紹了參與多發性骨髓瘤發病機制的幾個關鍵靶點,包括:

● ALOX12(花生四烯酸鹽12-脂氧合酶,12S型)作用于不同的多不飽和脂肪酸底物,產生具有生物活性的脂質介質,包括二十碳烷和脂氧素。在炎癥和氧化[7]中起重要作用。ALOX12的DNA異常甲基化和遺傳變異與人類多種疾病和病理表型相關。ALOX12 rs1126667和rs434473與[8]治療多發性骨髓瘤患者早期周圍神經病變顯著相關。

● 細胞周期蛋白D1 (CCND1)參與細胞周期的正常調節和腫瘤形成。融合、重排、錯義突變、無義突變、沉默突變以及框內缺失和插入可在癌癥中觀察到。Eman M. sewiify等報道在多發性骨髓瘤 [9]患者中,cyclin D1基因擴增與疾病嚴重程度、不良預后以及MDR1表達增加相關。

● DIS3 (DIS3 Homolog, Exosome Endoribonuclease And 3'-5' Exoribonuclease)是一種與酵母蛋白Rrp44同源的RNA酶,可作為真核細胞細胞核內外泌體復合體的一部分。DIS3同時具有3'-5'核酸外切酶和核酸內切酶活性。DIS3是多發性骨髓瘤中最常見的突變基因之一,其突變熱點與功能 [10]的變化一致。

● FAM46C (family with sequence similarity 46,成員C)是一種多聚A (A)聚合酶,與FAM46蛋白FAM46A、FAM46A和fam46d屬于核苷酸轉移酶超家族 [11]。它是多發性骨髓瘤中最常見的突變基因之一 [12]。FAM46C的功能喪失通過內質網反應轉錄物的不穩定驅動多發性骨髓瘤。FAM46C突變通過擾亂漿細胞分化和內質網穩態促進骨髓瘤發病和疾病進展。

● MAGED1(黑色素瘤相關抗原D1)是MAGE同源結構域(MHD)蛋白超家族的成員之一。MAGED1在發育和成年組織中普遍表達,但在大腦中特別豐富 [13]。Venkata D Yellapantula等人報道了使用全基因組測序和全外顯子組測序初步鑒定的9個頻繁突變基因列表,包括NRAS、KRAS、TP53、PNRC1、MAGED1、FAM46C、DIS3、CCND1和ALOX12B [14]

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