膀胱癌
膀胱癌是一種在膀胱細胞中發生的，在泌尿系統中發病率較高的惡性腫瘤。膀胱是位于下腹部的空心肌性器官，用于儲存尿液。根據膀胱癌起源的細胞類型，膀胱癌可以分為三類：尿路上皮癌、鱗狀細胞癌和腺癌。尿路上皮細胞是膀胱內壁的細胞，膀胱癌大多起源于這些細胞。
膀胱癌是研究免疫逃避和改善免疫反應機制的理想疾病狀態，因為它具有幾個已建立的特征 [1]。癌癥進展的一個標志是形成免疫抑制和耐受性的腫瘤微環境（圖1）[2]。
圖1. 膀胱腫瘤誘導的免疫抑制促進惡性膀胱上皮細胞從免疫系統逃逸
*此圖表來自《癌癥免疫學》[2] 雜志
此外，基因改變在膀胱癌的進展中也起著重要作用。Lucie C Kompier等人的研究發現，原發腫瘤中64%的腫瘤為FGFR3突變，11%為RAS突變，24%為PIK3CA突變，26%為p53突變 [3]。在本文中，我們根據NCG提供的信息，列出了參與膀胱癌的部分蛋白質。NCG是一個用于分析癌癥基因的復制能力、同源性和網絡特性的網絡資源。
本文就膀胱癌發生機制中的幾個關鍵靶點進行綜述，包括：
● STAG2（基質抗原2），是輥環蛋白復合物的四個組成部分之一，介導DNA復制后姐妹染色單體之間的結合，確保染色體的正確分離 [4]。STAG2是最常見的輥環蛋白亞單位突變，最近被發現是膀胱癌中常見的改變基因 [5]。Alana Lelo等人發現，在非肌層侵襲性膀胱癌（NMIBC）中，STAG2突變更為普遍存在（約32%），而在進展為肌層侵襲的腫瘤中突變率較低 [6] [7]。
● EP300（E1A結合蛋白P300），也稱為P300，作為組蛋白乙酰轉移酶，通過減少組蛋白與DNA的緊密結合，調節基因的轉錄，并通過染色質重塑來發揮作用。該蛋白在調控細胞生長和分裂、促使細胞成熟并承擔專門功能方面起著重要作用。EP300在膀胱癌中經常發生突變，其突變與增加的腫瘤突變負荷（TMB）和促進抗腫瘤免疫有關，這可能作為預測免疫反應的生物標志物 [8]。
● FGFR3（成纖維細胞生長因子受體3），也稱為CD333，在細胞增殖、分化和凋亡調節中發揮著重要作用。FGFR3信號通路的變化在膀胱癌中的發生頻率比其他任何癌癥類型都要高。受體的異常活化可以通過多種機制發生。這些機制與腫瘤的分期和分級有關，并對下游信號轉導和表型產生不同的影響 [9]。
● KDM6A（特異性去甲基化酶6A）廣泛存在于人體的多個器官和組織中，并在催化去甲基化三/二甲基化組蛋白H3的過程中發揮作用。在膀胱癌中，KDM6A是經常發生突變的組蛋白修飾酶。Kohei Kobatake等人的研究表明，Kdm6a缺乏會激活細胞因子和趨化因子途徑，促進M2型巨噬細胞極化，增加癌癥干細胞，并與p53單倍不全協同導致膀胱癌 [10]。
● ARID1A（AT豐富互作結構域蛋白1A）是一個稱為SWI/SNF的蛋白復合體的一部分，它通過染色質重塑的過程調控基因活性（表達）。SWI/SNF復合體在人類癌癥中的突變率約為20%。Stefan Garczyk等人報告稱，在膀胱癌中，ARID1A截短突變是SWI/SNF遺傳變異中最常見的一種，可能導致高級別膀胱癌中ARID1A蛋白的缺失 [11]。
參考文獻：
[1] Alegrezza MJ, Conejo-Garcia JR. Targeted therapy and immunosuppression in the tumor microenvironment [J]. Trends Cancer. 2017, 3(1):19–27.
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[3] Lucie C Kompier, Irene Lurkin, Madelon N M van der Aa et al. FGFR3, HRAS, KRAS, NRAS and PIK3CA mutations in bladder cancer and their potential as biomarkers for surveillance and therapy [J]. PLoS One. 2010, 5(11):e13821.
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[11] Garczyk S, Schneider U, Lurje I et al. ARID1A-deficiency in urothelial bladder cancer: No predictive biomarker for EZH2-inhibitor treatment response [J]? 2018, PLoS ONE. 13(8): e0202965.
