胃癌
胃癌是全球的重大健康負(fù)擔(dān)。它是僅次于肺癌的第二大致死原因 [1][2]。胃癌是一種在胃部開始形成的異常細(xì)胞增長。胃是一個(gè)位于腹部中上部的肌肉囊，用于接收和容納所攝入的食物，然后幫助分解和消化它。
為了將分子特征與組織學(xué)表型和臨床特征聯(lián)系起來，過去十年中提出了幾種不同的分子胃癌分類系統(tǒng)。2014年，基于The Cancer Genome Atlas（TCGA）研究網(wǎng)絡(luò)的分析，提出了四種分子上不同的胃癌亞型：EB病毒陽性（EBV+）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）、基因組穩(wěn)定和染色體不穩(wěn)定（CIN）。其中，MSI、CIN和EBV+此前已被確定為不同的亞型。
圖1. 重疊分類的圖形描述
*此圖表來自Lancet [3] 雜志
圖1顯示了與TCGA存在一些重疊。根據(jù)亞洲癌癥研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的基于mRNA表達(dá)譜分析，胃癌被分類為MSI、微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、具有完整TP53的MSS或具有TP53缺失的MSS。 TP53基因的突變或免疫組織化學(xué)上的過表達(dá)被提議作為CIN的存在的替代指標(biāo)。盡管未來的治療發(fā)展更可能基于分子特征（特定基因改變或更廣泛的分子亞型），而不是形態(tài)學(xué)特征，但Laurén的分類仍然是臨床試驗(yàn)中亞組分析最常用的方法。
在本文中，我們根據(jù)NCG提供的信息列出了參與胃癌的部分蛋白質(zhì)，NCG是一個(gè)用于分析癌癥基因的重復(fù)性、同源性和網(wǎng)絡(luò)屬性的網(wǎng)絡(luò)資源。
在這里，我們列出了胃癌機(jī)制中涉及的幾個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，包括：
● ARID1A（富含AT序列交互結(jié)構(gòu)域的蛋白1A）是SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的關(guān)鍵組成部分，已被報(bào)道參與多種器官的癌變過程，包括卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮和胃 [4-7]。SWI/SNF復(fù)合物調(diào)控TP53下游的靶基因。因此，ARID1A被認(rèn)為是一個(gè)腫瘤抑制基因。ARID1A表達(dá)喪失與胃癌的不良預(yù)后相關(guān) [8]。
● CDH1基因編碼E-鈣黏蛋白，是胃癌中最常見的生殖細(xì)胞系突變，并導(dǎo)致遺傳性彌漫性胃癌（HDGC）綜合征。所有報(bào)告的HDGC均屬于Lauren分類中的純彌漫型，并與腫瘤侵襲粘膜下層后的預(yù)后差相關(guān)。由于CDH1生殖細(xì)胞系突變以常染色體顯性遺傳方式傳遞且具有高穿透性，國際胃癌遺傳聯(lián)合組織（IGCLC）制定了一套標(biāo)準(zhǔn)，以便篩查CDH1突變攜帶者 [9]。
● RHOA（ras同源家族成員A）是Rho家族小GTP酶的成員，它在不活躍的GDP結(jié)合狀態(tài)和活躍的GTP結(jié)合狀態(tài)之間循環(huán)，并在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中作為分子開關(guān)發(fā)揮作用。RhoA和COX-2在早期胃癌組織中上調(diào)表達(dá)，促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的增殖和遷移。
● CTNNB1（β-連環(huán)蛋白）是一種具有雙重功能的蛋白，參與細(xì)胞間黏附和基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)和協(xié)調(diào)。CTNNB1的突變?cè)诤诵牡鞍爪?連環(huán)蛋白呈現(xiàn)核積累的腸型和彌漫型胃癌中頻繁檢測到（約30%）。這些突變主要發(fā)生在編碼β-連環(huán)蛋白的GSK3β磷酸化共識(shí)區(qū)域的外顯子3中，導(dǎo)致突變體不受破壞復(fù)合物調(diào)控，從而導(dǎo)致該蛋白的積累和Wnt通路的持續(xù)激活 [10] [11]。
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