胰腺癌
胰腺癌是美國第四大癌癥死因。它是一種嚴重的疾病，惡性細胞在胰腺組織中形成。胰腺是一個位于腹部深處的器官，橫跨在胃的下部和脊柱前方（圖1）。它主要的功能是產生消化液和激素，用于消化和吸收食物以及吸收營養物質。
圖1. 胰腺結構示意圖
*此圖表來自JAMA [1] 上發表的文章
胰腺癌是指胰腺細胞在胰腺內發生異常的DNA突變，導致細胞分裂和不受控制的生長，形成腫瘤。胰腺可以發生兩種類型的生長，包括惡性和非惡性腫瘤。胰腺中最常見的癌癥類型始于胰腺內攜帶消化酶的管道的細胞（胰導管腺癌）。由于胰腺位于腹腔深處，胰腺癌很難檢測和診斷。腫瘤可能引起黃疸、疼痛、食欲減退、胰腺炎或意外的體重減輕等癥狀。
胰腺癌的分子病理學主要由KRAS激活突變主導，這種突變在超過90%的腫瘤中存在。TP53、CDKN2A和SMAD4的失活突變在50-80%的胰腺癌中出現，而其他基因，包括ARID1A和TGFBR2，在約10%的腫瘤中突變 [2-5]。本文根據NCG提供的信息，列出了與胰腺癌相關的部分靶點。NCG是一個用于分析癌癥基因的重復性、同源性和網絡特性的網絡資源。
在這里，我們展示了胰腺癌分子病理學中涉及的幾個關鍵靶點，包括：
● CDKN2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A），也稱為p16-INK4a、MTS-1或CDK4I，是一個腫瘤抑制基因，通過抑制負責啟動G1/S期轉變的cyclinD-CDK4和cyclinD-CDK6復合物來調節細胞周期進程。它是癌癥中最常見的改變基因之一，在散發性胰腺癌中突變的發生率令人印象深刻，約有98%的病例發生失活 [6] [7]。
● SMAD4（SMAD家族成員4）是一種腫瘤抑制蛋白，在TGFβ家族受體激活后，以異三聚體形式轉位到細胞核，激活基因表達并引起生長抑制 [8]。在胰腺導管腺癌中，KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A等四個驅動基因被報道為代表性的與癌癥相關基因 [9]。此外，SMAD4的突變在約50%的胰腺癌中發生，大多數導致蛋白質失活。
● ARID1A（AT-rich interactive domain containing protein 1A）是SWI/SNF復合物的一部分，是一個多亞基復合物，通過依賴ATP的方式轉移、插入或驅逐核小體來重塑染色質。ARID1A在胰腺導管腺癌中常見突變，并且新興研究表明，ARID1A以一種區段特異的方式抑制胰腺腫瘤發生。此外，在導管細胞中，這個過程似乎與MYC促進的蛋白質合成有關 [10]。
● KMT2C（Lysine N-methyltransferase 2C），也稱為髓系/淋巴系或混合譜系白血病蛋白3，是KMT2家族組蛋白賴氨酸甲基轉移酶的成員，包括KMT2A、KMT2B、KMT2C、KMT2D、KMT2E、KMT2F、KMT2G和KMT2H [11]。其中，KMT2C和KMT2D是COMPASS復合物中的單甲基轉移酶，兩者都以H3K4為靶標進行表觀遺傳調控 [12]。幾項研究觀察到在胰腺癌患者中存在KMT2C（錯義）突變和KMT2D（錯義）突變。此外，根據Sausen等人的報道，KMT2C/D的無義/錯義突變與胰腺癌患者的較好預后相關 [13]。
● RNF43（ring finger 43）作為一種跨膜E3泛素連接酶，通過泛素化Wnt受體frizzled來下調Wnt/β-catenin通路 [14]。RNF43的突變已在多種腫瘤中被發現，包括囊性胰腺腫瘤。
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