TNF受體

腫瘤壞死因子（TNF）是兩類相關細胞因子TNFα和TNFβ的統稱。TNF α因它能誘導某些鼠腫瘤的出血性壞死和對某些腫瘤細胞系具有細胞毒作用而得名，也稱為惡病質蛋白。它具有多種生物學功能，如引起腫瘤組織的出血壞死、抗病毒、促進細胞的增殖、分化等，在炎癥、免疫反應和多種病理生理過程中都起到重要的調節作用。TNFβ由活化T細胞產生的TNFα類似物，是具有重要生物活性的細胞因子。TNFα的所有生物學功能都是通過TNFα在細胞膜表面的受體介導的，即TNF受體。TNFα的受體有TNFRI和TNFRII兩種。那兩種受體有什么區別？TNFα與二者又是如何相互作用？

1、TNFRI和TNFRII結構

TNFRI和TNFRI都具有典型的I型膜蛋白結構，它們均由4部分組成，包括一個疏水的信號肽、一個富含半胱氨酸的細胞外區域、一個跨膜區域和一個細胞內區域。二者具有28%同源性，同源性主要在富含半胱氨酸的細胞外區域，兩者的該區域都含有四個串聯重復的富含半胱氨酸的基序。兩種受體都不具有酪氨酸或絲/蘇氨酸特異的蛋白激酶活力。TNFRI與TNFRI細胞內區域序列在很大程度上是不相關的，彼此之間幾乎沒有同源性。二者胞外區都含一個配體結合前組裝結構域（PLAD），與配體結合域不同，PLAD對配體結合前功能性受體復合物形成至關重要。TNFR1近C端含有一個長度約為80aa的死亡結構域（DD），對TNFR1的死亡誘導活性至關重要。在表觀分子量上的差異主要是因為它們精基化的程度不同所致。

2、TNF受體信號通路

TNF通常指TNFα，一種對各種細胞類型具有多效性的細胞因子，可以觸發一系列各種炎癥分子，包括其他細胞因子和趨化因子。它已被確定為炎癥反應的主要調節因子，并參與部分炎癥和自身免疫性疾病。TNF-α是一種由157個氨基酸組成的同源三聚體蛋白，主要由活化的巨噬細胞、T淋巴細胞和自然殺傷細胞產生。TNF-α以可溶和跨膜形式存在。跨膜型TNF-α(tmTNF-α)是最初合成的前體形式，需要經過TNF-α轉換酶(TACE)處理，以可溶性TNF-α(sTNF-α)的形式釋放。然后，加工的sTNF-α通過與細胞表面的受體TNFR1和TNFR2結合而發揮作用。tmTNF-α還同時作用于TNFR1和TNFR2，但其生物活性主要通過TNFR2介導。TNF α與TNFR1和TNFR2結合后會募集信號轉導分子，繼而激活至少三種不同的效應分子。通過復雜的信號級聯反應，這些效應分子最終會導致半胱天冬酶和兩種轉錄因子激活蛋白-1 和 NF-KappaB（核因子-KappaB）的激活。

圖1. TNF受體信號通路

TNFR1先與TRADD結合，然后，與TNFR1結合的TRADD會招募FADD、RAIDD、MADD和RIP。TRADD和FADD與TNFR1的結合導致Caspase 8的募集、寡聚化和活化。活化的Caspase 8隨后啟動包括其他 Caspase（如：Caspase 3、6 和 7）在內的蛋白水解級聯反應，并最終誘導細胞凋亡。此外，Caspase 8還可以切割BID（BH3相互作用死亡域）形成截短型BID（tBID）。tBID可以破壞線粒體外膜，導致促凋亡因子細胞色素-C（CytoC）的釋放。從膜間隙釋放的 CytoC 與凋亡蛋白酶激活因子 1（APAF1）結合，后者可以進一步募集 Caspase 9，進而蛋白水解激活Caspase 3。一種新的61kDa蛋白激酶RIP2與RIP相關，RIP是TNFR1介導Caspase 死亡蛋白酶的募集。RIP2的過表達表明 NF-KappaB 激活和細胞死亡。

TNFR2缺乏死亡結構域，但是TNFR2仍會募集包括 TRAF2在內的銜接蛋白。TNFR2被認為能夠直接或通過所謂的“配體傳遞”機制發出細胞凋亡信號。因為TNFR2具有更大的親和力和TNF結合的半衰期，可以蓄積配體，增加了TNFR1受體附近的局部TNF濃度，這些TNFR1受體接受來自TNFR2的TNF配體并自身被激活，從而發出TNFR1凋亡機制的信號。此外，其他人認為，TNFR2通過其細胞質結構域發出細胞死亡信號以誘導mTNF表達，然后通過 TNFR1發出細胞凋亡信號。

3、TNF受體超家族

TNFR1與TNFR2屬于TNF受體超家族成員。該家族成員在后生生物的許多生物學事件中起關鍵作用。目前已在人類中鑒定出29個TNF受體家族成員。根據其胞質序列和信號傳導特性，這些TNF受體可分為三大類。第一類受體的共同點是在胞質尾部包含DD（死亡域）。 Fas，DR4和DR5與FADD相互作用，而TNFR1和DR3與適配器TRADD相互作用。這些分子繼而引起胱天蛋白酶級聯反應的激活和凋亡的誘導。第二類受體在其細胞質尾部包含一個或多個TRAF相互作用基序（TIM）。包含TNF受體的TIM的激活導致TRAF家族成員的募集，并激活多種信號轉導途徑，例如核因子-Kappa B，JNK，p38，ERK和PI3K。第三類TNF受體家族成員，又稱誘餌受體，不包含功能性細胞內信號傳導域或基序。盡管這類受體不能提供細胞內信號轉導，但是它們作為受體，可以與其他兩個信號轉導組有效競爭它們的相應配體，通過阻止其他TNF受體激活信號轉導途徑發揮作用。

華美生物羅列了部分熱門TNF受體家族靶點，點擊對應靶點可查看該靶點相關的所有試劑。