ERBB3/HER3：腫瘤治療新靶點，眾多腫瘤驅動基因
日期：2021-01-15 09:26:08
近期，在國際學術期刊《Protein & Cell》（影響因子10.164）在線發表題為“Rewiring ERBB3 and ERK Signaling Confers Resistance to FGFR1 Inhibition in Gastrointestinal Cancer Harbored an ERBB3-E928G Mutation”的研究論文引起了關注。文章的作者發現攜帶ERBB3突變的胃腸道腫瘤細胞與腫瘤耐受有密切關系；進一步發現，通過ERBB3特異性抗體，靶向ERBB3，能有效逆轉胃腸道腫瘤細胞對藥物的耐受 [1]。該研究為腫瘤靶點治療提供了新的方向，更多的研究者也在尋找靶向ERBB3治療腫瘤的方法。那么，什么是ERBB3？它在腫瘤中的機制是怎樣的？為何這個靶點受到研究者追捧？今天，我們一起來了解一下。
1、ERBB3的結構和功能
ERBB3（又稱HER3，人表皮生長因子受體3）是表皮生長因子受體家族（EGFR）中的一員。ERBB3基因位于人類第12號染色體的長臂上（12q13），其編碼的蛋白分子量為160或180kDa [2]。ERBB3和其它EGFR家族成員一樣，由胞外配體結合域、跨膜結構域和胞內結構域3部分組成。胞內區分為近膜區、激酶結構域和C端尾結構域。近膜區分為近膜A區（JM-A）和B區（JM-B）。激酶結構域包括N端半段結構/N-lobe、α-螺旋/helix α C、活化區/activation loop和C端半段結構/C-lobe [3]。由于ERBB3自身缺乏內在的激酶活性，所以它不能通過蛋白磷酸化將信號傳遞到胞內。ERBB3能結合配體神經調節蛋白Neurogulin（NRG-1/-2），亦稱為heregulin（HRG-1/-2）。配體結合后引起ERBB3構象的改變，從而實現二聚化、磷酸化和信號通路的激活 （圖1）[4]。
圖1. ERBB3結構示意圖
*圖片來源于Boston University Libraries 出版物[3]。
ERBB3在正常成人的胃腸道、生殖系統、皮膚、神經系統、泌尿道和內分泌系統中均有表達 [5]。事實上，ERBB3本身受到不同程度的調控，由2個泛素連接酶NEDD4和NRDP1調控其泛素化和蛋白體降解 [6]。研究發現ERBB3蛋白的過度表達與許多癌癥相關，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等 [6]。
2、ERBB3/ERBB2介導的信號轉導通路
前文提到，ERBB3胞內區無內在的酪氨酸激酶活性不能自身磷酸化，但ERBB3能夠與表皮生長因子受體家族其它成員，ERBB1（又稱EGFR，HER1）、ERBB2/HER2和ERBB4/HER4形成異源性二聚體，激活下游通路，影響細胞的增殖分化 [4]。其中ERBB3/ERBB2二聚體被認為是ERBB3二聚體中最活躍的，且活性常高于其它異源二聚體 [7]。這種異源二聚體構象使信號復合物能夠激活MAPK/ERK和PI3K/AKT在內的多種通路 [8, 9]。
圖2. ERBB3/ERBB2異源二聚體激活相關下游信號通路
*圖片來源于Oncology reviews 出版物[8]。
如圖2，ERBB3與配體NRG1結合并誘導ERBB3與ERBB2形成異源二聚體復合物。一方面，ERBB3/ERBB2形成異源二聚體后，激活經典的MAPK/ERK途徑，具體為：配體（NRG/HRG） → ERBB3/ERBB2 → 接頭蛋白（GRB2） → SOS（RAS的鳥苷酸交換因子） → RAS蛋白 → RAF → MAPKKK（MAPK kinase kinase） → MEK → MAPKK（MAPK kinase） → ERK/MAPK [8]。另一方面，ERBB3對細胞生長增殖的調節還與下游信號激酶AKT有關，能激活PI3K/AKT通路，具體為：ERBB3具有大量的PI3K調節亞基p85結合位點，p85與活化的受體ERBB3結合后，能夠募集含有酶活性的PI3K催化亞基p110α，進而募集AKT（蛋白激酶B）至細胞膜內，在PDK1及mTORC2作用下激活AKT?；罨腁KT通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad、Caspase9、NF-κB、GSK-3、mTOR和p27等。因此，ERBB3/ERBB2發生自身磷酸化后，所激發的信號聯級反應共同調節著細胞的生長、分化、應激和炎癥反應等多種重要的生理/病理效應。而ERBB3/ERBB2所介導的信號轉導通路與多種腫瘤的發展密切相關 [8, 9]。
3、ERBB3在腫瘤疾病中的作用
ERBB家族中，ERBB3可以與其他ERBB家族基因（尤其是ERBB2）形成異源二聚體，激活一連串下游信號。大量研究表明，ERBB3/ERBB2參與了許多腫瘤細胞的增殖、分化、遷移、黏附、抗凋亡和細胞轉化 [10]。ERBB3過表達可見于乳腺癌、肺癌、結直腸癌、胃癌、頭頸鱗癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌和膀胱癌等 [11, 12]。
在乳腺癌中，一項研究發現，通過免疫組織化學技術（IHC）評估的ERBB3水平，50%至70%的乳腺癌患者都有檢測到ERBB3過度表達。在乳腺癌中，激活的ERBB3通常與ERBB2共同表達 [13]。
在非小細胞肺癌（NSCLC）中，ERBB3結合其配體NRG1，進而促進ERBB3/ERBB2（HER3/HER2）結合形成異源二聚體（圖3） [14]。NRG1是一種致癌基因，在NSCLC中扮演重要角色 [15]。研究表明，即便沒有配體，在ERBB2過表達的情況下，ERBB3也會與其形成二聚體，進而激活下游信號導致腫瘤的發生 [16, 17]。因此，通過靶向ERBB3，阻斷ERBB3/ERBB2異質二聚體的構成或者阻斷NRG1交融在細胞中的發展，將為癌癥治療提供新途徑。
圖3. ERBB3/ERBB2（HER3/HER2）二聚體促進腫瘤細胞的生長和存活
*圖片來源于ERBB3/ERBB2（HER3/HER2）二聚體促進腫瘤細胞的生長和存活 出版物[14]。
除了過表達外，ERBB3基因突變也是影響腫瘤發生發展的原因。在人類結腸癌和胃癌中，ERBB3基因的致癌突變被報道，其中一些突變還引發了功能突變 [18, 19]。如圖4，ERBB3蛋白序列上熱點突變位點，與多個腫瘤相關 [18]。
圖4. ERBB3中腫瘤相關的熱點突變位點
*圖片來源于Oncogene 出版物[18]。
4、靶向ERBB3的研發藥物及臨床意義
由于ERBB3在多種腫瘤中扮演重要角色，因此ERBB3逐漸成為腫瘤治療的重要靶點。目前，ERBB3在腫瘤治療中的作用已經引起人們的關注。全球范圍內涌現出多種類型針對ERBB3的藥物，比如靶向ERBB3的單克隆抗體、同時靶向ERBB3和其他受體的雙特異性抗體。它們通過不同的機制干擾腫瘤細胞的生長，包括抑制配基的結合、抑制受體的二聚化和未活化的ERBB3構象等。
Seribantumab（MM-121）為完全人特異性的ERBB3 IgG2單克隆抗體，目前已在乳腺癌、NSCLC、卵巢癌及其它實體腫瘤中開展一、二期臨床試驗。SI-B001是全球首個獲批臨床的EGFR，ERBB3雙抗，用于局部晚期或轉移性上皮腫瘤的治療，包括食管鱗癌、肺鱗癌、三陰乳腺癌、頭頸鱗癌和結直腸癌等，目前處于臨床一期。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是一種靶向ERBB3的抗體藥物偶聯物，近期研究表明在肺癌治療中展現強勁療效。ERBB3作為一個重要的信號受體與多種腫瘤的發生發展密切相關，使得越來越多的研究者和藥企嘗試開發ERBB3靶向藥。目前這些藥物多數處于臨床研究階段，如下表所示。
| 藥物名稱 | 研發狀態 | 公司 | 適應癥 | 最后更新日期 |
|---|---|---|---|---|
| Tesevatinib | 臨床三期 | Exelixis Inc; | 常染色體顯性多囊腎病; 非小細胞肺癌; 膠質母細胞瘤; 腦癌; 乳腺癌; |
2020-08-28 |
| Patritumab | 臨床三期 | 安進; 第一三共株式會社; | 非小細胞肺癌; 乳腺癌; 頭頸癌; 肺癌; 頭頸部鱗狀細胞癌; |
2020-08-28 |
| Patritumab Deruxtecan | 臨床二期 | 第一三共株式會社; | 非小細胞肺癌; 結直腸癌; 乳腺癌; |
2020-12-10 |
| Zenocutuzumab | 臨床二期 | Merus; | 乳腺癌; 非小細胞肺癌; 卵巢癌; 胃癌; 宮內膜樣癌; |
2020-08-28 |
| Allitinib Tosylate(甲苯磺酸艾力替尼) | 臨床二期 | 上海艾力斯醫藥科技股份有限公司; | 非小細胞肺癌; 肺癌; 乳腺癌; |
2020-08-28 |
| KTN-3379 | 臨床二期 | Medimmune; | 頭頸癌; 乳腺癌; 甲狀腺瘤; 頭頸部鱗狀細胞癌; |
2020-08-28 |
| Seribantumab | 臨床二期 | Merrimack; | 膀胱癌; 膽道癌; 乳腺癌; 非小細胞肺癌; 腺癌; 頭頸部鱗狀細胞癌; 三陰性乳腺腫瘤; |
2020-08-28 |
| Sapitinib | 臨床二期 | 阿斯利康制藥有限公司; | 結直腸癌; 乳腺癌; 轉移癌; |
2020-08-28 |
| Lumretuzumab | 臨床二期 | 羅氏; | 非小細胞肺癌; 乳腺癌; 腫瘤; |
2020-08-28 |
| Recombinat humanized HER3-targeting antibody(重組抗HER3人源化單克隆抗體) | 臨床一期 | 上海生物制品研究所有限責任公司; | 實體瘤; | 2020-09-07 |
| Recombinant human ErbB3 fragment vaccine (Zensun)(重組人紐表位肽) | 臨床一期 | 上海澤生科技; | 腫瘤; | 2020-08-28 |
| Sirotinib Maleate(馬來酸賽羅替尼) | 臨床一期 | 山東軒竹醫藥科技有限公司; | 非小細胞肺癌; 鱗狀細胞癌; 胃癌; |
2020-08-28 |
| SI-B001(SI-B001雙特異性抗體) | 臨床一期 | 四川百利藥業有限責任公司; | 癌; 腺性和上皮性腫瘤; |
2020-08-28 |
| GSK-2849330 | 臨床一期 | 葛蘭素史克; | 腫瘤; | 2020-08-28 |
| ISU-104 | 臨床一期 | Isu Abxis; | 腫瘤; | 2021-01-06 |
| AV-203 | 臨床一期 | Aveo; | 腫瘤; | 2020-08-28 |
| MP-0274 | 臨床一期 | Molecular Partners Ag; | 腫瘤; | 2020-08-28 |
| Recombinant Human Neuromodulin 1-Anti-HER3 Antibody Fusion Protein(Salubris)(重組人神經調節蛋白1-抗HER3抗體融合蛋白（信立泰）) | 臨床申請 | 深圳信立泰藥業股份有限公司; | / | 2020-09-21 |
| HMBD-001 | 臨床前 | 蜂鳥生物科技; | 腫瘤; | 2020-10-27 |
腫瘤分子靶向治療已成為臨床腫瘤治療的熱點，越來越多的腫瘤分子靶向藥被開發上市。而作為近來比較熱門的靶點之一，ERBB3受體與多種腫瘤有密切聯系。大量的基礎研究和臨床研究證據表明作為表皮生長因子受體家族成員之一的ERBB3已被指出是治療抵抗癌癥的主要驅力，其主要通過和受體家族成員（ERBB2）形成二聚體，繼而再激活下游通路節點而發揮作用，ERBB3在整個EGFR信號傳導通路和腫瘤發生發展中起重要作用。因此，ERBB3被作為生物標志物，目前大量的研究正在探索針對ERBB3的抗體用于癌癥治療，ERBB3單克隆抗體或雙抗體，有望為腫瘤治療帶來更多選擇。
ERBB3蛋白
Recombinant Human Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3(ERBB3),partial (Active) (Code: MP007765HU)
(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized NRG1(CSB-MP016077HU1(F6)) at 2 μg/ml can bind human ERBB3, the EC50 is 12.32-15.74 ng/ml.
參考文獻：
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