CCR8：Tregs細(xì)胞的特異性靶點(diǎn)，催生下一代重磅腫瘤免疫藥物！
日期：2021-11-10 10:18:50
繼PD-(L)1大獲成功之后，腫瘤免疫治療取得了革命性的成功，但腫瘤組織中浸潤(rùn)了大量的免疫抑制性細(xì)胞，使得不同類型腫瘤患者對(duì)腫瘤免疫療法的應(yīng)答率較低。對(duì)于實(shí)體瘤治療而言，為提高治療效果，最重要的方面是解除腫瘤微環(huán)境（TME）對(duì)免疫效應(yīng)細(xì)胞的抑制作用。因此，開發(fā)出特異性靶向和清除腫瘤組織中浸潤(rùn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），是突破PD-1局限性的必然方向。
Tregs已被證明在腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，其主要功能是抑制自身反應(yīng)性細(xì)胞介導(dǎo)的病理性免疫應(yīng)答。隨著腫瘤相關(guān)Tregs標(biāo)記物CTLA4和CCR4藥物的上市，CCR8的出現(xiàn)更是引起了廣泛的重視，CCR8這個(gè)過(guò)去幾乎無(wú)人問(wèn)津的靶點(diǎn)走到了抗腫瘤新藥研發(fā)的前沿，點(diǎn)燃了各大制藥企業(yè)對(duì)它的研發(fā)熱情。
CCR8靶點(diǎn)的發(fā)光之旅
2020年9月1日，吉利德Gilead宣布以8.05億美元從Jounce Therapeutics獲得CCR8靶向抗體JTX-1811的合作開發(fā)權(quán)。正因這場(chǎng)不菲協(xié)議的達(dá)成，Jounce估價(jià)飆升了70%。與此同時(shí)，CCR8正式步入人們視野。
2020年9月2日，上海和鉑醫(yī)藥公司在第16屆蛋白質(zhì)工程峰會(huì)（PEGS）以口頭匯報(bào)的形式，展示其針對(duì)CCR8靶點(diǎn)開發(fā)的單克隆抗體HBM1022，預(yù)期將于2022年提交HBM1022的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）申請(qǐng)；
2021年2月，Vaccinex宣布Surface Oncology獲得CCR8抗體（SRF114）開發(fā)的權(quán)益，當(dāng)月，Surface Oncology的股價(jià)大幅上漲。目前，Surface Oncology市值達(dá)33億美元；
2021年2月，安進(jìn)Amgen以19億美元收購(gòu)Five Prime，以擴(kuò)大腫瘤產(chǎn)品管線，F(xiàn)ive Prime的產(chǎn)品就包括CCR8單抗FPA157，預(yù)計(jì)將在2022年上半年提交IND；
2021年5月，Bristol-Myers Squibb（BMS），啟動(dòng)了一項(xiàng)CCR8靶向單克隆抗體BMS-986340的臨床試驗(yàn)，以評(píng)估其與O類藥物聯(lián)合治療多種實(shí)體腫瘤的療效；
2021年8月，南京艾美斐醫(yī)藥宣布，自主研發(fā)的靶向CCR8小分子抑制劑（IPG7236）的IND獲得FDA批準(zhǔn)。今年9月，艾美斐醫(yī)藥完成1億元A+輪融資，將用于IPG7236的I期臨床試驗(yàn)的開展和商業(yè)化準(zhǔn)備；
有理由相信，國(guó)內(nèi)外生物制藥公司對(duì)CCR8的關(guān)注將持續(xù)上升。
CCR8靶點(diǎn)簡(jiǎn)介
CCR8是趨化因子受體亞家族的成員之一，屬于G蛋白偶聯(lián)受體。人CCL1是CCR8的主要配體，其它配體有CCL8、CCL16和CCL18。CCR8在腫瘤浸潤(rùn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）上特異性表達(dá)，在Th2細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞也均有表達(dá)；然而在外周血Treg或正常組織上基本不表達(dá)。CCR8的主要作用是參與Tregs和Th2細(xì)胞向炎癥和腫瘤部位的募集。大量研究發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的CCR8與多種癌癥相關(guān)，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、轉(zhuǎn)移性腦癌、轉(zhuǎn)移性肝癌，尤其是在乳腺癌分離的Tregs細(xì)胞上，所以近幾年研究人員的目光開始聚集在CCR8身上。
CCR8+Tregs在TME中的浸潤(rùn)機(jī)制
在解釋該機(jī)制前，我們先了解一個(gè)概念，什么是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）？Tregs是一種特殊的CD4陽(yáng)性淋巴細(xì)胞亞群，具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制過(guò)度和不受控制的免疫反應(yīng)。最重要的是，Tregs通過(guò)抑制攻擊腫瘤的免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)，在腫瘤免疫逃避中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
具體看看CCR8+Tregs是如何在TME是發(fā)揮作用的，如圖1，腫瘤干細(xì)胞CAF和TAM分泌CCL1到TME中，與多種細(xì)胞上的CCR8結(jié)合并激活CCR8。CCR8-CCL1軸的作用主要包括：1. CCL1結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的CCR8，引起腫瘤細(xì)胞增殖，遷移和抗細(xì)胞凋亡；2. CCL1結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞上的CCR8，促血管生成以及腫瘤生長(zhǎng)；3. CCL1結(jié)合CD4+T細(xì)胞上的CCR8，導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Tregs，再募集Tregs；4. CCL1結(jié)合Tregs上的CCR8，Tregs向炎癥或腫瘤部位募集。
圖1. CCR8-CCL1軸的作用
CCR8-CCL1軸不僅將CCR8+Tregs招募到TME中，如圖2，CCR8-CCL1還可誘導(dǎo)對(duì)Tregs抑制至關(guān)重要的FOXP3和CD39，以及IL-10的上調(diào)，這將增強(qiáng)Treg的免疫抑制活性。研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織中的Tregs相比，CCR8在人類乳腺癌的腫瘤浸潤(rùn)性Tregs中顯著上調(diào)，表明CCR8是TME中Tregs上的一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)，而不會(huì)引起系統(tǒng)性自身免疫。因此，以CCR8為靶點(diǎn)的抗體，清除腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞，將改善TME的免疫功能。
圖2. CCR8+Tregs在TME中的浸潤(rùn)機(jī)制
CCR8靶點(diǎn)在研項(xiàng)目
截止目前，可查到信息的CCR8靶點(diǎn)在研項(xiàng)目有6個(gè)，這跟其研究尚在早期有關(guān)。國(guó)外藥企有吉利德、BMS、Five Prime（已被安進(jìn)Amgen收購(gòu)）；國(guó)內(nèi)，和鉑醫(yī)藥和艾美斐生物醫(yī)藥已開始布局。此外，通過(guò)專利檢索得到，國(guó)內(nèi)一家普米斯生物關(guān)于CCR8已申請(qǐng)CCR8單抗和CCR8xCTLA-4雙抗2個(gè)專利。不難看出，CRR8將一個(gè)極具潛力的免疫治療靶點(diǎn)，未來(lái)我們或?qū)⒖吹礁嗟腃CR8單抗或雙抗的藥企玩家。
| 藥物名稱 | 研發(fā)狀態(tài) | 公司 | 治療領(lǐng)域/適應(yīng)癥 | 最后更新日期 |
|---|---|---|---|---|
| JTX-1811 GS-1811 |
臨床一期 | Gilead Sciences Inc | 實(shí)體瘤 | 2021-08-26 |
| IPG-7236 | 臨床階段不明 | 南京艾美斐生物醫(yī)藥科技有限公司 | 實(shí)體瘤 | 2021-08-20 |
| SRF-114 | 臨床前 | Surface Oncology | 腫瘤 | 2021-08-24 |
| FPA-157 | 臨床前 | Five Prime Therapeutics Amgen | 實(shí)體瘤 | 2021-08-24 |
| HBM-1022 | 臨床前 | 和鉑醫(yī)藥 | 腫瘤 | 2021-08-24 |
| BMS-986340 | 臨床前 | Bristol-Myers Squibb Srl | 腫瘤 | 2021-08-24 |
數(shù)據(jù)來(lái)源藥渡
為鼎力協(xié)助各藥企在CCR8靶點(diǎn)上的研發(fā)，華美科賽博推出CCR8活性蛋白產(chǎn)品，歡迎聯(lián)系我們。
Recombinant Human CCR8-VLPs 活性蛋白實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證數(shù)據(jù)
● 經(jīng)WB驗(yàn)證蛋白特異性
CSB-MP004847HU is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.
CSB-MP004847HU is detected by Anti-CCR8 recombinant Antibody
● 功能性ELISA驗(yàn)證高活性
Immobilized human CCR8 at 5 μg/ml can bind Anti-CCR8 recombinant Antibody. The EC50 is 11.13-17.29 ng/mL.
● 經(jīng)TEM驗(yàn)證蛋白正確組裝
The VLP-like structures of CCR8 has been confirmed by TEM.
參考文獻(xiàn)：
[1] Karin, Nathan. "Chemokines and cancer: new immune checkpoints for cancer therapy. "Current opinion in immunology 51 (2018): 140-145.
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[3] Whiteside, Sarah K., et al. "CCR8 marks highly suppressive Treg cells within tumours but is dispensable for their accumulation and suppressive function ." Immunology (2021).
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[5] Korbecki, Jan, et al. "CC chemokines in a tumor: a review of pro-cancer and anti-cancer properties of receptors CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, and CCR10 ligands." international journal of molecular sciences 21.20 (2020): 7619.
