組蛋白修飾和DNA甲基化
表觀遺傳變化涵蓋了DNA結構的改變，這些改變源于DNA的復制后修飾和DNA相關蛋白的翻譯后修飾。與突變不同，表觀遺傳變化迅速發生且可逆。在這些變化中，DNA甲基化和組蛋白蛋白質修飾是顯著的表觀遺傳機制，它們錯綜復雜地相互聯系。
1. 組蛋白修飾
組蛋白修飾是指發生在組蛋白蛋白質上的翻譯后化學修飾，包括乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化和SUMO化等，它們在細胞核內調控染色質結構和基因表達中起著至關重要的作用。這些修飾可以通過改變染色質的結構來促進或抑制基因表達，并且對于各種細胞過程至關重要，包括轉錄調控、DNA修復和表觀遺傳。
2. DNA甲基化
DNA甲基化是由DNA甲基轉移酶（DNMT）催化的一種表觀遺傳修飾，它將一個活性甲基基團從S-腺苷甲硫氨酸（SAM）轉移到胞嘧啶的嘧啶環的第五位置，形成5-甲基胞嘧啶（5meC）[5]。DNA甲基化改變染色體結構、DNA構象和DNA穩定性，從而通過招募負責基因抑制的蛋白質或阻礙轉錄因子與DNA之間的相互作用來調節基因表達。
| 參與DNA甲基化的酶或蛋白 | 功能 | ||
|---|---|---|---|
| Writers | Dnmt1, Dnmt3a, Dnmt3b, Dnmt3L | 催化將甲基基團添加到胞嘧啶殘基上 | |
| Erasers | AID/APOBEC, TDG, SMUG1 | 修飾和去除甲基基團 | |
| Readers | MBD proteins | MeCP2, MBD1, MBD2, MBD3, MBD4 | 識別并結合甲基基團，最終影響基因表達 |
| UHRF proteins | UHRF1, UHRF2 | ||
| Zinc-finger proteins | Kaiso, ZBTB4, ZBTB38 | ||
在哺乳動物中，DNA甲基化發生在基因組中的各種背景下 [6]。然而，在體細胞中，超過98%的DNA甲基化主要發生在胞嘧啶-鳥嘌呤序列（CpG）二核苷酸序列內，而在胚胎干細胞（ESCs）中，高達25%的甲基化事件發生在非CpG背景下 [6]。CpG島是相對富含CpG序列的區域，通常由于受到保護而處于非甲基化狀態（除了位于失活的X染色體上和印跡基因上的基因）。
DNA甲基化通常在合子形成期間被抹去，并在著床周圍的胚胎中重新建立 [7]。大部分DNA甲基化對于正常發育至關重要，并在各種重要過程中發揮關鍵作用，例如基因組印記、X染色體失活，以及抑制轉錄和轉座子元件的轉錄 [5, 8]。DNA甲基化的失調可能導致癌癥等疾病。
圖1. DNA甲基化和癌癥
圖片參考來源: https://www.nature.com/articles/nrg1655
3. 組蛋白修飾和DNA甲基化的關聯
染色質中的DNA甲基化不是獨立進行的。相反，DNA甲基化與多種組蛋白修飾之間存在錯綜復雜的相互作用，包括乙酰化、甲基化和泛素化。
初步研究表明，DNA甲基化與組蛋白修飾之間的聯系是通過兩類甲基化CpG DNA結合蛋白介導的：MBD家族（MeCP2和MBD1-4）和BTB/POZ家族（Kaiso/ZBTB 33和ZBTB4/38）[1]。這些甲基化CpG結合蛋白不僅與甲基化的DNA結合，還與多個不同的染色質修飾酶結合，包括組蛋白去乙?；福℉DACs）和組蛋白甲基轉移酶，從而介導DNA甲基化和組蛋白修飾之間的相互作用，形成抑制性的染色質結構 [2-4]。
3.1 組蛋白甲基化和DNA甲基化
DNA甲基化可以通過涉及DNMTs、H3K9甲基轉移酶SUV39H1/2和甲基化CpG結合結構域蛋白的相互作用引導H3K9甲基化 [9]。此外，H3K27的三甲基化與底層DNA甲基化緊密相連，其機制涉及到H3K27甲基轉移酶EZH2與DNA甲基轉移酶的直接相互作用 [10]。
組蛋白修飾也可以影響DNA甲基化模式。例如，Dnmt3L與H3組蛋白尾部結合并招募Dnmt3a和Dnmt3b來啟動DNA甲基化 [11]。此外，Dnmt3a與H3組蛋白尾部的直接相互作用，有時候會被抑制性組蛋白標記H3K36m3所促進，從而增強其甲基轉移酶活性 [12]。然而，活性組蛋白修飾H3K4me3的存在會破壞Dnmt3a、Dnmt3b和Dnmt3L與H3組蛋白尾部的結合，阻止甲基化的進行 [11]。
3.2 組蛋白乙?；虳NA甲基化
MBD蛋白與組蛋白去乙?；福℉DAC）酶相互作用，通過從組蛋白的賴氨酸殘基中去除乙?；?，促使轉錄抑制性染色質環境的形成 [13]。
Dnmt1和Dnmt3b均可以與從組蛋白上去除乙酰基的HDACs相互作用，導致DNA的緊縮，限制了轉錄的訪問 [14]。
研究還表明，增強的組蛋白乙酰化可以誘導DNA去甲基化 [15]。
3.3 組蛋白泛素化和DNA甲基化
Atsuya Nishiyama及其同事證明，Uhrf1介導的組蛋白H3泛素化是維持DNA甲基化的關鍵先決條件 [16]。Uhrf1對半甲基化DNA具有特殊親和力，這是由其SRA（SET和RING指環
指）結構域促成的，并且在維持DNA甲基化方面發揮了關鍵作用，通過將Dnmt1招募到半甲基化DNA位點。
Luna Yamaguchi等人表明，Usp7參與維持DNA甲基化的調控，它通過去泛素化Uhrf1介導的組蛋白H3泛素化來發揮作用 [17]。Jialun Li等人發現，USP7在負調控整體DNA甲基化，并通過減輕依賴于組蛋白泛素化的DNMT1的招募來保護基因組免受過度DNA甲基化的傷害 [18]。
組蛋白修飾和DNA甲基化在表觀遺傳調控中緊密相連。這些過程共同協作，編織出基因活性或沉默的動態表觀遺傳景觀，對發育、疾病和細胞身份的各種生物學背景都起著至關重要的作用。了解組蛋白修飾和DNA甲基化之間的相互作用對于揭示復雜的基因調控網絡及其在各種生物學背景中的影響至關重要。
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