組蛋白修飾：基因調(diào)控和疾病發(fā)病機(jī)制的意義

日期：2024-02-06 11:36:44

組蛋白修飾是表觀遺傳學(xué)中一個(gè)迷人而復(fù)雜的領(lǐng)域，它研究染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化。這一非凡的過程通過組蛋白的化學(xué)變化對基因表達(dá)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和各種細(xì)胞功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。通過組蛋白標(biāo)記的書寫者、擦除者和閱讀者之間復(fù)雜的相互作用，組蛋白密碼成為一種極具吸引力的表觀遺傳調(diào)控語言。

本文探討了組蛋白修飾的性質(zhì)、功能意義、機(jī)制、串?dāng)_、動(dòng)態(tài)調(diào)控以及對疾病的影響。

5. 組蛋白修飾的動(dòng)態(tài)調(diào)控

6. 組蛋白修飾在疾病中的作用

7. 總結(jié)

1. 什么是組蛋白修飾？

組蛋白修飾是指發(fā)生在組蛋白上的化學(xué)變化，包括在組蛋白尾部的特定氨基酸殘基上添加各種化學(xué)基團(tuán)，如乙酰基、甲基、磷酸基、泛素等。這些修飾不會(huì)改變 DNA 核苷酸序列，但可以調(diào)節(jié) DNA 對轉(zhuǎn)錄機(jī)制的可及性。

2. 組蛋白修飾的功能

組蛋白修飾在基因調(diào)控和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中發(fā)揮著多種多樣的重要功能。組蛋白修飾作為一種調(diào)控代碼，有助于微調(diào)基因表達(dá)模式、維持基因組穩(wěn)定性，以及在發(fā)育過程中協(xié)調(diào)細(xì)胞過程并對環(huán)境線索做出反應(yīng)。

2.1 基因激活或抑制

組蛋白修飾可松弛染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，使 DNA 更容易被轉(zhuǎn)錄機(jī)制利用，從而促進(jìn)基因激活。組蛋白上特定賴氨酸殘基的乙?；芍泻推湔姾?，降低組蛋白與 DNA 之間的親和力，從而提高轉(zhuǎn)錄活性。某些賴氨酸或精氨酸殘基的甲基化也能通過創(chuàng)造一個(gè)有利的染色質(zhì)環(huán)境來增強(qiáng)基因表達(dá)。

組蛋白修飾也可抑制基因表達(dá)，使染色質(zhì)更加緊湊，轉(zhuǎn)錄沉默。特定賴氨酸殘基（如 H3K9 和 H3K27）的甲基化與基因抑制有關(guān)。這些修飾會(huì)招募蛋白與修飾的組蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)染色質(zhì)壓實(shí)，抑制轉(zhuǎn)錄因子和其他調(diào)控蛋白與 DNA 的結(jié)合。

2.2 染色質(zhì)重塑

組蛋白修飾在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)重塑過程中起著至關(guān)重要的作用 ^[1]。它們是染色質(zhì)重塑復(fù)合物招募的信號(hào)，可改變核小體沿 DNA 的定位和組織。這一重塑過程可改變基因的可及性，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄復(fù)合物在特定基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子上的組裝。

2.3 表觀遺傳記憶

組蛋白修飾有助于表觀遺傳記憶的建立和維持。某些修飾可通過細(xì)胞分裂甚至跨代遺傳，有助于基因表達(dá)模式的穩(wěn)定維持。例如，在發(fā)育過程中，特定的組蛋白修飾可將基因標(biāo)記為激活或抑制，確保其在不同類型細(xì)胞中的適當(dāng)表達(dá)模式。

2.4 DNA 修復(fù)和復(fù)制

組蛋白修飾參與 DNA 修復(fù)和復(fù)制過程的調(diào)控。它們招募負(fù)責(zé)維護(hù)基因組完整性和協(xié)調(diào) DNA 修復(fù)機(jī)制的蛋白質(zhì)和復(fù)合體。此外，組蛋白修飾還通過組織染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和促進(jìn)復(fù)制機(jī)器沿 DNA 鏈移動(dòng)，在確保 DNA 正常復(fù)制方面發(fā)揮作用。

2.5 發(fā)育過程

組蛋白修飾是胚胎發(fā)生、組織分化和細(xì)胞命運(yùn)決定等各種發(fā)育過程不可或缺的組成部分。它們有助于建立特定的基因表達(dá)程序，從而指導(dǎo)細(xì)胞分化，確保不同類型細(xì)胞和組織的適當(dāng)發(fā)育。

2.6 環(huán)境反應(yīng)

組蛋白修飾可根據(jù)環(huán)境線索和刺激進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。壓力、營養(yǎng)和暴露于毒素等外部因素可誘導(dǎo)組蛋白修飾發(fā)生變化，從而導(dǎo)致基因表達(dá)模式和細(xì)胞反應(yīng)的改變。

3. 常見的組蛋白修飾及其機(jī)制

迄今為止，已發(fā)現(xiàn)和研究的組蛋白修飾類型眾多。其中最著名和研究最廣泛的組蛋白修飾包括乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、蘇木?；?ADP 核糖基化。這些修飾在特定殘基上的不同組合和水平，造就了組蛋白修飾功能的多樣性和復(fù)雜性。

圖1. 常見組蛋白修飾位點(diǎn)

3.1 組蛋白乙酰化

組蛋白乙酰化是指乙酰輔酶 A 的乙?；–OCH3）轉(zhuǎn)移到組蛋白賴氨酸殘基上的過程。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）和去乙?；福℉DAC）是負(fù)責(zé)寫入和清除組蛋白尾部乙?；拿?^[2]。組蛋白 H3 和 H4 中的賴氨酸殘基是 HAT 復(fù)合物的首選目標(biāo)。

這種組蛋白修飾與基因激活有關(guān)，因?yàn)樗泻土速嚢彼岬恼姾?，?dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)更加松弛，轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)。它密切參與許多細(xì)胞過程的調(diào)控，包括染色質(zhì)動(dòng)力學(xué)和轉(zhuǎn)錄、基因沉默、細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞凋亡、分化、DNA 復(fù)制、DNA 修復(fù)、核導(dǎo)入和神經(jīng)元抑制。

下表列出了部分可檢測不同乙?；M蛋白的 CUSABIO 乙酰化組蛋白抗體。

表1. CUSABIO 乙?；M蛋白抗體

Target	Product Name	Code	Tested Species	Tested Applications
H2AFZ	Acetyl-H2AFZ (K11) Antibody	CSB-PA010100PA11acHU	Human	ELISA, WB, IF, ChIP
HIST1H1B	Acetyl-HIST1H1B (K16) Antibody	CSB-PA010377PA16acHU	Human	ELISA, IF, ChIP
HIST1H1C	Acetyl-HIST1H1C (K16) Antibody	CSB-PA010378PA16acHU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
HIST1H1C	Acetyl-HIST1H1C (K62) Antibody	CSB-PA010378PA62acHU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
HIST1H1C	Acetyl-HIST1H1C (K74) Antibody	CSB-PA010378OA74acHU	Human	ELISA, IF, ChIP
HIST1H1C	Acetyl-HIST1H1C (K84) Antibody	CSB-PA010378OA84acHU	Human	ELISA, WB, ICC, ChIP
HIST1H1E	Acetyl-HIST1H1E (K16) Antibody	CSB-PA010380PA16acHU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
HIST1H1E	Acetyl-HIST1H1E (K33) Antibody	CSB-PA010380PA33acHU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
HIST1H1E	Acetyl-HIST1H1E (K51) Antibody	CSB-PA010380PA51acHU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
HIST1H1E	Acetyl-HIST1H1E (K63) Antibody	CSB-PA010380PA63acHU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
HIST1H2AG	Acetyl-HIST1H2AG (K36) Antibody	CSB-PA010389PA36acHU	Human	ELISA, WB, ICC, IF, ChIP
HIST1H2BB	Acetyl-HIST1H2BB (K16) Antibody	CSB-PA010402OA16acHU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
HIST1H2BB	Acetyl-HIST1H2BB (K5) Antibody	CSB-PA010402NA05acHU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
HIST1H2BC	Acetyl-HIST1H2BC (K108) Antibody	CSB-PA010403OA108acHU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
HIST1H2BC	Acetyl-HIST1H2BC (K116) Antibody	CSB-PA010403OA116acHU	Human, Rat	ELISA, WB, IF, ChIP
HIST1H2BC	acetyl-Histone H2B (K120) Antibody	CSB-PA010403OA120acHU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
HIST1H3A	Acetyl-HIST1H3A (K36) Antibody	CSB-PA010418OA36acHU	Human, Rat	ELISA, WB, IF, ChIP
HIST1H3A	Acetyl-HIST1H3A (K37) Antibody	CSB-PA010418OA37acHU	Human, Rat	ELISA, WB, IF, ChIP
HIST1H3A	Acetyl-HIST1H3A (K79) Antibody	CSB-PA010418OA79acHU	Human	ELISA, IF, ChIP
HIST1H3A	Acetyl-HIST1H3A (K9) Antibody	CSB-PA010418PA09acHU	Human	ELISA, WB, ICC, IF, ChIP
HIST1H3A	Acetyl-HIST1H3A (T22) Antibody	CSB-PA010418OA22acHU	Human	ELISA, ChIP
HIST1H4A	Acetyl-HIST1H4A (K12) Antibody	CSB-PA010429PA12acHU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
HIST1H4A	Acetyl-HIST1H4A (K12) Antibody	CSB-PA010429OA12acHU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
HIST1H4A	Acetyl-HIST1H4A (K16) Antibody	CSB-PA010429NA16acHU	Human	ELISA, WB, ICC, IF, ChIP
HIST1H4A	Acetyl-HIST1H4A (K16) Antibody	CSB-PA010429PA16acHU	Human	ELISA, ChIP
HIST1H4A	Acetyl-HIST1H4A (K31) Antibody	CSB-PA010429OA31acHU	Human, Rat	ELISA, WB, ICC, IF, ChIP
HIST1H4A	Acetyl-HIST1H4A (K5) Antibody	CSB-PA010429PA05acHU	Human	ELISA, ChIP
HIST1H4A	Acetyl-HIST1H4A (K79) Antibody	CSB-PA010429OA79acHU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
HIST1H4A	Acetyl-HIST1H4A (K8) Antibody	CSB-PA010429PA08acHU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP

3.2 組蛋白甲基化

組蛋白甲基化特異性地發(fā)生在組蛋白 H3 和 H4 的不同賴氨酸或精氨酸殘基上。賴氨酸可以是單甲基化、雙甲基化或三甲基化，精氨酸可以是單甲基化或雙甲基化（不對稱或?qū)ΨQ）^[3,4]。它會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制或激活，具體取決于被甲基化的特定尾部殘基及其甲基化程度。例如，組蛋白 H3 在賴氨酸 4（H3K4）、H3K36、H3K79 或精氨酸 17（H3R17）處的甲基化與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān) ^[5]。相反，組蛋白 H3 在 H3K9、H3K27 或組蛋白 H4 在 H4K20 處的甲基化通常與轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)。

組蛋白甲基化通過招募各種轉(zhuǎn)錄因子影響基因表達(dá)，而不是直接改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu) ^[6]。

下表列出了部分可檢測不同甲基化組蛋白的 CUSABIO 甲基化組蛋白抗體。

表2. CUSABIO 甲基化組蛋白抗體

Target	Product Name	Code	Tested Species	Tested Applications
H1F0	Mono-methyl-H1F0 (K101) Antibody	CSB-PA010087OA101me1HU	Human, Rat	ELISA, WB, ICC, IF, ChIP
H1F0	Mono-methyl-H1F0 (K81) Antibody	CSB-PA010087OA81me1HU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
H2AFZ	Mono-methyl-H2AFZ (K4) Antibody	CSB-PA010100OA04me1HU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
H3F3A	Di-methyl-H3F3A (K79) Antibody	CSB-PA010109OA79me2HU	Human	ELISA, WB, ChIP
HIST1H1C	Mono-methyl-HIST1H1C (K118) Antibody	CSB-PA010378PA118me1HU	Human	ELISA, IF, ChIP
HIST1H1C	Mono-methyl-HIST1H1C (K186) Antibody	CSB-PA010378PA186me1HU	Human, Mouse, Rat	ELISA, WB, IF, ChIP
HIST1H1C	Di-methyl-HIST1H1C (K45) Antibody	CSB-PA010378OA45me2HU	Human	ELISA, WB, ICC, IP, ChIP
HIST1H1C	Mono-methyl-HIST1H1C (K96) Antibody	CSB-PA010378OA96me1HU	Human, Mouse, Rat	ELISA, WB, IF, ChIP
HIST1H1E	Di-methyl-HIST1H1E (K16) Antibody	CSB-PA010380PA16me2HU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
HIST1H2AG	Mono-methyl-HIST1H2AG (K9) Antibody	CSB-PA010389OA09me1HU	Human	ELISA, ICC, IF, ChIP
HIST1H2AG	Di-methyl-HIST1H2AG (R29) Antibody	CSB-PA010389OA29me2HU	Human	ELISA, ChIP
HIST1H2BC	Mono-methyl-HIST1H2BC (K12) Antibody	CSB-PA010403OA12me1HU	Human, Mouse, Rat	ELISA, WB, ICC, ChIP
HIST1H2BC	Mono-methyl-HIST1H2BC (K20) Antibody	CSB-PA010403OA20me1HU	Human	ELISA, WB, ChIP
HIST1H4A	Mono-methyl-HIST1H4A (K5) Antibody	CSB-PA010429OA05me1HU	Human	ELISA, IF, ChIP

3.3 組蛋白磷酸化

組蛋白磷酸化是指在組蛋白尾部的絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上添加磷酸基團(tuán)。它與信號(hào)通路有關(guān)，在染色質(zhì)重塑、轉(zhuǎn)錄激活以及細(xì)胞周期和 DNA 損傷反應(yīng)等細(xì)胞過程中發(fā)揮作用。

組蛋白磷酸化由兩種作用截然不同的酶調(diào)節(jié)。激酶增加磷酸基團(tuán)，而磷酸酶則去除磷酸基團(tuán)。磷酸化組蛋白具有多種功能，包括 DNA 損傷修復(fù)、有絲分裂和減數(shù)分裂過程中染色質(zhì)壓實(shí)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡以及轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié) ^[7,8]。組蛋白磷酸化最著名的功能發(fā)生在細(xì)胞對 DNA 損傷的反應(yīng)過程中，磷酸化的組蛋白 H2A（X）會(huì)在 DNA 斷裂位點(diǎn)周圍劃分出大的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域 ^[9]。

下表列出了部分可檢測不同磷酸化組蛋白的 CUSABIO 磷酸化組蛋白抗體。

表3. CUSABIO 磷酸化組蛋白抗體列表

Target	Product Name	Code	Tested Species	Tested Applications
H2AFX	Phospho-H2AFX (S139) Antibody	CSB-PA010097OA139phHU	Human	ELISA, WB, IF, ChIP
HIST1H1B	Phospho-HIST1H1B (T154) Antibody	CSB-PA010377PA154phHU	Human	ELISA, WB, IF, ChIP
HIST1H1D	Phospho-HIST1H1D (T179) Antibody	CSB-PA010379OA179phHU	Human	ELISA, IF, ChIP
HIST1H3A	Phospho-HIST1H3A (S28) Antibody	CSB-PA010418OA28phHU	Human	ELISA, IF, ChIP
HIST1H3A	Phospho-HIST1H3A (T6) Antibody	CSB-PA010418OA06phHU	Human	ELISA, IF, ChIP
HIST1H3A	Phospho-HIST1H3A (T80) Antibody	CSB-PA010418OA80phHU	Human	ELISA, IF, ChIP

3.4 組蛋白泛素化

組蛋白可通過添加泛素對賴氨酸殘基進(jìn)行廣泛修飾，泛素的添加受一系列酶的調(diào)控，包括 E1 激活酶、E2 連接酶和 E3 連接酶。相反，去泛素化酶控制著泛素從組蛋白中的清除。組蛋白泛素化的這種動(dòng)態(tài)調(diào)控在維持基因組穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和調(diào)控轉(zhuǎn)錄過程方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

3.5 組蛋白總?；?/h3>
組蛋白蘇木?；婕敖M蛋白上特定賴氨酸殘基與小泛素樣修飾劑（SUMO）基團(tuán)的共價(jià)連接。Sumoylation 可發(fā)生在各種組蛋白上，包括組蛋白 H2A、H2B、H3 和 H4 及其變體。與泛素化類似，SUMOylation 也是一個(gè)多步驟過程，由包括 SUMO 激活酶（E1）、SUMO 結(jié)合酶（E2）和 SUMO 連接酶（E3）在內(nèi)的多種酶的連續(xù)作用介導(dǎo)。

組蛋白蘇木酰化通過抑制某些高階染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的形成，在調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它是招募基因激活和抑制因子的關(guān)鍵信號(hào)。

3.6 組蛋白 ADP-核糖基化

組蛋白 ADP 核糖基化是指在組蛋白尾部的谷氨酸、天冬氨酸和精氨酸等多種氨基酸殘基上添加 ADP 核糖分子。ADP-ribosylation 由 ADP-ribosyltransferases（ARTs）催化，是一個(gè)受 ADP-ribosyl hydrolases 調(diào)節(jié)的可逆過程。

4. 不同組蛋白修飾之間的相互影響

2000 年，Strahl 和 Allis 提出了 "組蛋白密碼"，它是由單個(gè)或多個(gè)組蛋白修飾之間的相互作用形成的[10]。組蛋白修飾通常會(huì)相互串?dāng)_，影響彼此的作用。不同組蛋白修飾之間的串?dāng)_為染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)的調(diào)控增加了另一層復(fù)雜性。

例如，組蛋白 H3 上絲氨酸 10 的磷酸化（H3S10ph）會(huì)阻礙組蛋白 H3 上賴氨酸 9 的三甲基化（H3K9me3），同時(shí)促進(jìn)組蛋白 H4 上賴氨酸 16 的乙?；℉4K16ac）^[11]。

Walter 等人在芽殖酵母中發(fā)現(xiàn)，Snf1 激酶磷酸化組蛋白 H3 上的絲氨酸 10（S10），加速了 Gcn5 乙酰轉(zhuǎn)移酶對 H3 賴氨酸 14（K14）的乙?；?，從而增加了基因激活過程中 H3 與 14-3-3 蛋白 Bmh1 和 Bmh2 的相互作用 ^[12]。

Daujat 等人發(fā)現(xiàn)，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，H3 在 K18 和 K23 上的乙酰化會(huì)刺激 CARM1 甲基轉(zhuǎn)移酶對精氨酸 17（R17）的甲基化，從而導(dǎo)致雌激素反應(yīng)基因的活化 ^[13]。

此外，組蛋白修飾串聯(lián)也會(huì)影響特定修飾的缺失。例如，在芽殖酵母中，Lee 和 Shilatifard 證實(shí) RNA 聚合酶 II 相關(guān)的 Set2 甲基轉(zhuǎn)移酶會(huì)甲基化 H3K36，從而建立一個(gè)標(biāo)記，引導(dǎo)核小體在 RNA 聚合酶通過后由 Rpd3S 去乙酰化酶復(fù)合物進(jìn)行 H3 和 H4 去乙酰化 ^[14]。

5. 組蛋白修飾的動(dòng)態(tài)調(diào)控

組蛋白修飾由被稱為 "書寫者"、"擦除者 "和 "閱讀者 "的酶或蛋白質(zhì)的復(fù)雜相互作用進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)控。寫入器通過酶來修飾組蛋白上的特定氨基酸殘基，包括 HATs、HMTs/KMTs、PRMTs、激酶和泛素連接酶。清除劑可去除或逆轉(zhuǎn)這些修飾，包括 HDAC、HDM/KDM、磷酸酶和 DUB。包括溴化結(jié)構(gòu)域、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域或都鐸結(jié)構(gòu)域在內(nèi)的閱讀器可以識(shí)別和鑒定這些修飾的組蛋白殘基，然后將這些信號(hào)轉(zhuǎn)化為不同的下游效應(yīng)。例如，溴結(jié)構(gòu)域可選擇性地靶向乙酰賴氨酸殘基。許多染色質(zhì)結(jié)合甲基化的賴氨酸，而 Tudor 結(jié)構(gòu)域則結(jié)合甲基化的精氨酸。組蛋白修飾與調(diào)控蛋白之間的相互作用影響著染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和細(xì)胞過程。

6. 組蛋白修飾在疾病中的作用

組蛋白修飾的激活或失活失衡會(huì)擾亂基因表達(dá)程序，并導(dǎo)致與轉(zhuǎn)錄組異常相關(guān)的發(fā)病機(jī)制。因此，與組蛋白修飾相關(guān)的基因突變可能會(huì)導(dǎo)致癌癥、自身免疫性疾病、炎癥性疾病和神經(jīng)退行性疾病等各種疾病的發(fā)生和發(fā)展。

異常的組蛋白修飾，如增加的組蛋白乙?；蚋淖兊慕M蛋白甲基化模式，可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。一項(xiàng)研究表明，在各種癌癥類型中，H4K16ac 和 H4K20me3 的消耗，確定了這兩種組蛋白標(biāo)記是腫瘤的明顯特征，以及 H4K16ac 與腫瘤進(jìn)展的相關(guān)性 ^[15,16]。Seligson DB 等人發(fā)現(xiàn)，H3K18ac、H4K12ac 和 H4R3me2 與前列腺癌分級(jí)呈正相關(guān) ^[17]。

表觀遺傳失調(diào)，包括組蛋白修飾的改變，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 ^[18]和系統(tǒng)性紅斑狼瘡 ^[19]等自身免疫性疾病有關(guān)。組蛋白乙?；?、甲基化和磷酸化的變化會(huì)影響免疫細(xì)胞的功能、細(xì)胞因子的產(chǎn)生和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。

組蛋白修飾與阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病有關(guān) ^[20,21]。組蛋白乙?；?、甲基化和磷酸化模式的改變與神經(jīng)炎癥、神經(jīng)細(xì)胞死亡和突觸可塑性受損有關(guān)，而這些正是這些疾病的標(biāo)志性特征。

組蛋白修飾可通過調(diào)節(jié)心臟細(xì)胞和血管組織中的基因表達(dá)模式影響心血管健康。組蛋白乙?；图谆д{(diào)與心臟肥大、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化和血管重塑有關(guān)。

7. 結(jié)論

組蛋白修飾是調(diào)控基因表達(dá)和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的重要表觀遺傳標(biāo)記。這些修飾就像一種動(dòng)態(tài)語言，形成了組蛋白密碼，調(diào)控著包括發(fā)育、分化和疾病進(jìn)展在內(nèi)的各種細(xì)胞過程。了解它們的性質(zhì)、功能意義、作用機(jī)制、相互影響、動(dòng)態(tài)調(diào)控以及對疾病的影響，將為治療干預(yù)開辟新的途徑，并加深我們對組蛋白修飾在健康和疾病中的了解。

參考文獻(xiàn)：

[1] Bannister, A. J. & Kouzarides, T. Regulation of chromatin by histone modifications [J]. Cell Res. 21, 381–395 (2011).

[2] Marmorstein, R. & Zhou, M. M. Writers and readers of histone acetylation: structure, mechanism, and inhibition [J]. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 6, a018762 (2014).

[3] Bannister, A. J., Schneider, R., and Kouzarides, T. (2002). Histone methylation [J]. Cell 109, 801–806.

[4] Bannister, A. J., and Kouzarides, T. (2005). Reversing histone methylation [J]. Nature 436, 1103–1106.

[5] Bauer, U. M., Daujat, S., et al. Methylation at arginine 17 of histone H3 is linked to gene activation [J]. EMBO Rep. 3, 39–44 (2002).

[6] Klose, R. J., and Zhang, Y. (2007). Regulation of histone methylation by demethylimination and demethylation [J]. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8, 307–318.

[7] Rossetto D, Avvakumov N, C?té J. Histone phosphorylation: a chromatin modification involved in diverse nuclear events [J]. Epigenetics. 2012;7:1098–108.

[8] Bannister AJ, Kouzarides T. Regulation of chromatin by histone modifications [J]. Cell Res. 2011;21:381–95.

[9] Ye Zhang, Karen Griffin, et al. Phosphorylation of Histone H2A Inhibits Transcription on Chromatin Templates [J]. J Biol Chem. 2004, 279(21):21866-72.

[10] Latham JA, Dent SY. Cross-regulation of histone modifications [J]. Nat Struct Mol Biol. 2007;14:1017–24.

[11] Zippo, A.; Serafini, R.; et al. Histone Crosstalk between H3S10ph and H4K16ac Generates a Histone Code That Mediates Transcription Elongation [J]. Cell 2009, 138, 1122–1136.

[12] Walter W, Clynes D, et al. 14-3-3 interaction with histone H3 involves a dual modification pattern of phosphoacetylation [J]. Mol Cell Biol. 2008 Apr;28(8):2840-9.

[13] Sylvain Daujat, Uta-Maria Bauer, et al. Crosstalk between CARM1 methylation and CBP acetylation on histone H3 [J]. Curr Biol. 2002 Dec 23;12(24):2090-7.

[14] Jung-Shin Lee and Ali Shilatifard. A site to remember: H3K36 methylation a mark for histone deacetylation [J]. Mutat Res. 2007 May 1;618(1-2):130-4.

[15] Fraga MF, Ballestar E, et al. Loss of acetylation at Lys16 and trimethylation at Lys20 of histone H4 is a common hallmark of human cancer [J]. Nat Genet. 2005;37:391-400.

[16] Tryndyak VP, Kovalchuk O, Pogribny IP. Loss of DNA methylation and histone H4 lysine 20 trimethylation in human breast cancer cells is associated with aberrant expression of DNA methyltransferase 1, Suv4-20h2 histone methyltransferase and methyl-binding proteins [J]. Cancer Biol Ther. 2006;5:65-70.

[17] Seligson DB, Horvath S, et al. Global histone modification patterns predict risk of prostate cancer recurrence [J]. Nature. 2005;435:1262-1266.

[18] Araki, Y. et al. Histone methylation and STAT-3 differentially regulate interleukin-6-induced matrix metalloproteinase gene activation in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts [J]. Arthritis Rheumatol. 68, 1111–1123 (2016).

[19] Hu N, Qiu X, Luo Y, Yuan J, Li Y, Lei W, et al. Abnormal histone modification patterns in lupus CD4+ T cells [J]. J Rheumatol (2008) 35:804–10.

[20] Santana DA, Smith MAC, Chen ES. Histone Modifications in Alzheimer's Disease [J]. Genes (Basel). 2023 Jan 29;14(2):347.

[21] Park, J., Lee, K., Kim, K. et al. The role of histone modifications: from neurodevelopment to neurodiseases. Sig Transduct Target Ther 7, 217 (2022).