組蛋白修飾如何影響基因表達(dá)？

日期：2024-02-06 11:37:30

正如題為 "DNA壓縮的強(qiáng)大偽裝--組蛋白 "的文章所述，組蛋白修飾是對組蛋白進(jìn)行的一系列翻譯后修飾（PTM），包括甲基化、磷酸化、乙酰化、泛素化和蘇木酰化。對組蛋白進(jìn)行的 PTM 可通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)或招募組蛋白修飾因子來影響基因表達(dá)。但其機(jī)制仍不清楚。

在真核細(xì)胞的細(xì)胞核中，DNA纏繞在組蛋白的八聚體上形成核小體，其結(jié)構(gòu)就像 "串珠"，是染色質(zhì)的基本單位。染色質(zhì)進(jìn)一步折疊成更高層次的結(jié)構(gòu)，或松或緊，這有助于決定DNA的可及性。

兩位科學(xué)家因其發(fā)現(xiàn)獲得了2018年阿爾伯特-拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎，他們的發(fā)現(xiàn)闡明了基因表達(dá)如何受到組蛋白化學(xué)修飾的影響，組蛋白是染色體中包裝DNA的蛋白質(zhì)。

美國加州大學(xué)洛杉磯分校教授邁克爾-格倫斯坦（Michael Grunstein）通過在酵母中進(jìn)行艱苦卓絕的遺傳研究，證明了組蛋白對活細(xì)胞內(nèi)基因活動的巨大影響，并為理解特定氨基酸在這一過程中的關(guān)鍵作用奠定了基礎(chǔ) ^[1]。洛克菲勒大學(xué)教授 C. David Allis 發(fā)現(xiàn)了一種能將特定化學(xué)基團(tuán)連接到組蛋白中特定氨基酸上的酶，這種組蛋白修飾酶被證明是一種成熟的基因共激活因子，其生化功能一直困擾著研究人員 ^[2]。格倫斯坦和阿里斯揭開了基因控制的一個隱藏層次，開辟了一個新領(lǐng)域。

這里，我們以組蛋白乙酰化為例。如圖 1 所示。通過組蛋白乙酰化激活轉(zhuǎn)錄，帶有正電荷的乙酰賴氨酸可以使組蛋白與帶有負(fù)電荷的 DNA 緊密結(jié)合。因此，轉(zhuǎn)錄機(jī)制無法訪問 DNA，基因也就失去了活性。在組蛋白尾部的特定賴氨酸上添加乙酰基可以中和正電荷，松開核小體對 DNA 的控制。這一過程可使轉(zhuǎn)錄機(jī)制進(jìn)入 DNA，從而使基因活躍起來。其他修飾以不同方式影響轉(zhuǎn)錄 ^{[3] [4]}。

圖1. 組蛋白乙酰化與基因表達(dá)的相關(guān)性

綜上所述，對于組蛋白修飾與基因表達(dá)之間的相關(guān)性，有句話可以很好地描述這種關(guān)系："轉(zhuǎn)錄調(diào)控是一個復(fù)雜而動態(tài)的過程，組蛋白修飾是其中的關(guān)鍵組成部分"。有些組蛋白修飾是活躍轉(zhuǎn)錄的結(jié)果；然而，這些組蛋白修飾提供了對近期轉(zhuǎn)錄活動的記憶，并為額外的轉(zhuǎn)錄調(diào)控提供了信號。許多組蛋白修飾與活躍轉(zhuǎn)錄無關(guān)，但在轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程中發(fā)揮作用。全基因組實驗、生物信息學(xué)分析以及可將表觀遺傳酶靶向特定 DNA 序列的新技術(shù)的快速發(fā)展，將有助于闡明無數(shù)組蛋白修飾的成因和生物學(xué)功能 ^[5]。

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參考文獻(xiàn)：

[1] Shahbazian, M.D., and Grunstein, M. Functions of site-specific histone acetylation and deacetylation [J]. Annu. Rev. Biochem. 2007, 76, 75-100.

[2] Lewis, P.W., Mueller, M.M., et al. Inhibition of PRC2 activity by gain-of-function mutations in pediatric gliobastoma [J]. Science. 2013, 340, 857-861.

[3] Kurdistani, S.K., Tavazoie, S, et al. Mapping global histone acetylation patterns to gene expression [J]. Cell. 2004, 117, 721-733.

[4] Maze, I., Noh, K.M., et al. Every amino acid matters: essential contributions of histone variants to mammalian development and disease [J]. Nat. Rev. Genet. 2014, 15, 259-271.

[5] Xianjun Dong and Zhiping Weng. The correlation between histone modifications and gene expression [J]. Epigenomics. 2013 Apr; 5(2): 113–116.