細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
正如在“細(xì)胞因子的功能是什么？”的文章中提到的，細(xì)胞因子是一種調(diào)節(jié)多種生物功能的分泌蛋白。它們通過(guò)表達(dá)在細(xì)胞表面的特異性受體來(lái)激活復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活劑（JAK-STAT）通路、胰島素受體底物（IRS）蛋白、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、Ras/mitogen激活蛋白（MAP）激酶級(jí)聯(lián)等，發(fā)揮其生物功能。其中，JAK-STAT通路是目前研究較多的，也是主流。本文主要針對(duì)JAK-STAT通路及相關(guān)細(xì)胞因子進(jìn)行研究。
參與JAK-STAT途徑的細(xì)胞因子
細(xì)胞因子對(duì)大多數(shù)細(xì)胞過(guò)程的調(diào)控，往往是一致的，而且是通過(guò)類(lèi)似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是I型細(xì)胞因子和干擾素參與的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，干擾素也被稱(chēng)為II型細(xì)胞因子。總體而言，細(xì)胞因子大致可分為I型和II型細(xì)胞因子。
I型與II型細(xì)胞因子的命名是基于細(xì)胞因子及其受體的三維結(jié)構(gòu)。I型細(xì)胞因子一般具有“上-上-下”的4α-螺旋結(jié)構(gòu)。I型細(xì)胞因子代表了一個(gè)龐大的蛋白質(zhì)家族，包括許多由一種白細(xì)胞產(chǎn)生并作用于另一種白細(xì)胞的白細(xì)胞介素（ILs），比如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15和IL-21。除這些ILs外，I型細(xì)胞因子還包括胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）、SCF、GCSF、GMCSF、紅細(xì)胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）、LIF、抑瘤素M（OSM）、人心肌營(yíng)養(yǎng)素1（CT-1）、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）；以及其他重要的蛋白質(zhì)，包括瘦素（Leptin）、生長(zhǎng)激素和催乳素（Prolactin）。
II型細(xì)胞因子指I型干擾素（IFN-α/β）和II型干擾素（IFN-γ）以及IL-10和IL-22。盡管它們被叫做為白細(xì)胞介素，但比起與I型細(xì)胞因子的聯(lián)系，它們與干擾素的關(guān)系更為緊密。
細(xì)胞因子激活的JAK-STAT信號(hào)通路機(jī)制
如圖1所示，當(dāng)細(xì)胞因子與其細(xì)胞表面的受體結(jié)合時(shí)，促進(jìn)了JAK-STAT信號(hào)激活，導(dǎo)致受體的二聚化和受體相關(guān)的JAKs的激活。激活的JAK蛋白使受體磷酸化，為STATs創(chuàng)造結(jié)合位點(diǎn)，STATs也被JAK磷酸化。一旦被磷酸化，STAT蛋白二聚化，在運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核后誘導(dǎo)細(xì)胞因子所調(diào)節(jié)的下游基因的轉(zhuǎn)錄。相反，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能被以下三種不同的機(jī)制所抑制。SHP-1、PIAS和SOCS都是組成性表達(dá)基因。SHP-1可使活化的JAKs或受體去磷酸化。PIAS可使STATs蛋白SUMO化修飾，抑制STATs轉(zhuǎn)錄激活。SOCS在細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的作用下被激活，可以抑制JAK的活性或靶向信號(hào)傳導(dǎo)分子的泛素化和蛋白溶解。
圖1. JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑示意圖
*圖片來(lái)源于J Biol Chem的出版物 [1]
在JAK-STAT信號(hào)通路中，細(xì)胞因子激活的JAKs和STATs不同。例如，大多數(shù)共享γc的I型細(xì)胞因子激活的JAKs為Jak1、Jak3，如IL-2、IL-7、IL-9、IL-15和IL-4；激活的STATs為Stat5a、Stat5b、Stat3和Stat6。而共享βc的I型細(xì)胞因子（IL-3、IL-5、GM-CSF）激活的JAKs是Jak2；激活的STATs為Stat5a和Stat5b。此外，以II型細(xì)胞因子IFN-α/β為例，激活的JAKs包括Jak1和Tyk2；激活的STATs包括Stat1和Stat2。
參考文獻(xiàn)：
[1] Wormald Samuel,Hilton Douglas J,Inhibitors of cytokine signal transduction.[J] .J Biol Chem, 2004, 279: 821-4.
