細(xì)胞因子和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種典型的自身免疫性疾病，全球發(fā)病率為1%。如果患者沒有得到及時(shí)診斷和治療，2年治殘率達(dá)到70%，平均壽命將縮短10-15年。因此，RA一直是全世界的研究熱點(diǎn)。
近年來，隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)的迅速發(fā)展，RA的臨床治療取得了很大的突破。免疫細(xì)胞和各種細(xì)胞因子成為了RA發(fā)病機(jī)制的研究重點(diǎn)。細(xì)胞因子是參與RA免疫炎癥反應(yīng)的重要分子，不僅為RA的發(fā)生機(jī)制提供了更深入的理論認(rèn)識(shí)，也為臨床免疫治療奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。本文總結(jié)了RA治療中具有前景的細(xì)胞因子，包括以下幾個(gè)部分。
什么是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎？
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性自身免疫性炎性疾病，以免疫炎癥反應(yīng)引起的關(guān)節(jié)受損進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙和殘疾為特征，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。RA的關(guān)節(jié)癥狀通常包括關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)功能喪失和畸形。癥狀從輕度到重度不等。了解RA的早期癥狀將幫助醫(yī)療服務(wù)團(tuán)隊(duì)為患者提供更好地治療。RA往往會(huì)影響到其他組織的正常功能，包括肺部、心臟和眼睛。
RA的診斷通常包括癥狀分析，身體檢查，X射線表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查。早期診斷RA的最佳時(shí)間是在癥狀出現(xiàn)后6個(gè)月內(nèi)，疾病診斷和有效的治療，將大大的減緩或阻止疾病的發(fā)展，減少RA的破壞性影響。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制是什么？
RA是一種自身免疫性的慢性炎癥性關(guān)節(jié)疾病，以免疫球蛋白G（IgG）和瓜氨酸蛋白（ACPA）的自身抗體為特征[1]。如果治療不及時(shí)，RA可導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷和殘疾[2]。主要是因?yàn)榭构习彼岬鞍卓贵w（ACPA）與含瓜氨酸的抗原可形成免疫復(fù)合物，隨后與類風(fēng)濕因子（RF）結(jié)合，導(dǎo)致豐富的補(bǔ)體激活。
ACPAs能與許多自身蛋白上的瓜氨酸殘基結(jié)合，包括Vimentin、α-烯醇酶、纖維蛋白、纖維蛋白原、組蛋白和II型膠原蛋白。目前，這些免疫反應(yīng)激活的組織尚不確定。（圖1）[3] [4]。
圖1. 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病途徑
*圖片來源于Lancet 的出版物
參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的細(xì)胞因子
眾所周知，細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞分子，參與免疫反應(yīng)中細(xì)胞與細(xì)胞之間的信息傳遞，并刺激細(xì)胞向炎癥、感染和創(chuàng)傷的部位移動(dòng)。在RA中，細(xì)胞因子可分為四類。促炎細(xì)胞因子（IL-1和TNFα）、關(guān)節(jié)炎癥細(xì)胞因子（IL-1、TNFα、IL-6、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IFN-γ、GM-CSF）、抗炎細(xì)胞因子（IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和IL-20）和天然細(xì)胞因子拮抗劑（IL-1ra和sTNF-RI）[5] [6] [7] [8]。如前所述，本文只關(guān)注在RA治療中具有前景的細(xì)胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、VEGF和TNF-α。
IL-1
關(guān)節(jié)組織中IL-1主要由滑膜軟骨細(xì)胞產(chǎn)生。IL-1是破壞RA關(guān)節(jié)軟骨最重要的促炎細(xì)胞因子之一。IL-1能刺激人滑膜細(xì)胞中磷脂酶A2（PLA2）和環(huán)氧酶-2（COX-2）的表達(dá)，提高其活性，然后分解卵磷脂膜產(chǎn)生花生四烯酸，導(dǎo)致PGE2的產(chǎn)生和釋放[9]。IL-1能促進(jìn)滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中前列腺素（PGE2）和膠原酶的合成和釋放。IL-1可誘導(dǎo)RA關(guān)節(jié)的滑膜細(xì)胞增生，刺激滑膜細(xì)胞產(chǎn)生蛋白激酶。
PGE2和膠原醇引發(fā)滑膜炎癥和軟骨基質(zhì)崩解。局部免疫復(fù)合物和游離膠原等分解產(chǎn)物刺激IL-1分泌，加重RA。蛋白激酶直接作用于軟骨基質(zhì)，引起軟骨吸收。IL-1還可導(dǎo)致變性蛋白酶的合成和分泌，引起間質(zhì)降解和骨質(zhì)破壞。IL-1誘導(dǎo)滑膜和軟骨合成大量的金屬蛋白酶-膠原和基質(zhì)蛋白。基質(zhì)蛋白影響軟骨基質(zhì)降解，或促進(jìn)蛋白多糖產(chǎn)生[10]。
IL-6
IL-6是一類具有廣泛作用的炎癥細(xì)胞因子，它對(duì)適應(yīng)性和先天性免疫細(xì)胞都有影響。此外，它在破骨細(xì)胞分化中起作用，可導(dǎo)致骨質(zhì)破壞，介導(dǎo)慢性炎癥引起的貧血。IL-6的表達(dá)失調(diào)是RA發(fā)病的一個(gè)重要因素。許多研究表明，RA患者血清中高表達(dá)IL-6[11]。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，IL-6的水平往往在滑膜液內(nèi)最高，滑膜細(xì)胞是RA中IL-6的主要來源[12]。
在過去的十年中，IL-6抑制劑是治療RA較為有效的生物制劑 [13]。托珠單抗（Tocilizumab）是全球首個(gè)針對(duì)IL-6的人源化單克隆抗體。Tocilizumab能夠破壞IL-6與可溶性IL-6受體的結(jié)合。
IL-17
IL-17俗稱IL-17A，是IL 17家族的創(chuàng)始成員，由A-F六個(gè)配體組成。最初，研究者發(fā)現(xiàn)IL 17的受體是IL17R，進(jìn)一步研究表明，IL17的受體IL17R由復(fù)合物IL-17RA和IL 17RC兩個(gè)亞單位組成[14, 15]。Th17細(xì)胞是IL17的主要來源。IL17影響各種細(xì)胞類型的活性，導(dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，引發(fā)軟骨、骨炎癥和骨破壞。
IL17在小鼠膝關(guān)節(jié)中過量表達(dá)可誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎癥、骨侵蝕和軟骨蛋白多糖丟失。IL17和IL-1有相同的分解代謝特征，但I(xiàn)L17代謝較慢。有趣的是，通過與TNF的協(xié)同作用，IL17的代謝速度明顯提高。IL17可直接抑制軟骨細(xì)胞合成基質(zhì)，產(chǎn)生降解軟骨基質(zhì)的酶，具有雙重分解作用 [16, 17]。
IL-23
IL-23是一種異源性細(xì)胞因子，由它與Il-12共用的IL-12p40和IL-23p19亞基組成。IL-23可被IL-23受體識(shí)別，受體由IL-23A和Il-12β1組成。大量證據(jù)表明，IL-23在Th17細(xì)胞的分化和RA的發(fā)病過程中起著重要作用[18]。動(dòng)物模型研究表明，清除IL23，可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞數(shù)量減少，預(yù)防關(guān)節(jié)炎。IL-23可抑制Th17分化，預(yù)防疾病發(fā)生，但一旦疾病發(fā)生，就很難阻止 [19]。
VEGF
1994年，F(xiàn)ava等通過免疫組化發(fā)現(xiàn)RA患者滑膜組織中表達(dá)VEGF，染色陽性的細(xì)胞主要是滑膜內(nèi)層細(xì)胞。從RA患者滑膜組織的原代細(xì)胞培養(yǎng)中獲得大量成纖維細(xì)胞（FLS）和少量巨噬細(xì)胞。這些FLS細(xì)胞能分泌大量的VEGF。臨床研究證實(shí)，RA患者外周血中VEGF值越高，牽連的關(guān)節(jié)數(shù)量越多，關(guān)節(jié)病變?cè)絿?yán)重。有研究者認(rèn)為，外周血中VEGF水平可作為反映RA患者病情程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)，也可作為血沉的評(píng)價(jià)指標(biāo)。
此外，許多細(xì)胞因子也參與VEGF的調(diào)節(jié)。IL-1和TNF-α均可通過上調(diào)VEGF的分泌，促進(jìn)滑膜血管生成。相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，聯(lián)合使用IL-1和TNF-α抗體培養(yǎng)RA的滑膜細(xì)胞，可使VECF的表達(dá)降低45%，但僅使用其中一種抗體對(duì)阻斷滑膜細(xì)胞VECGF的表達(dá)無明顯效果。
TNF-α
在RA中，TNF-α主要由患者外周血單核細(xì)胞和關(guān)節(jié)滑膜巨噬細(xì)胞分泌，TNF-α通常在關(guān)節(jié)病理組織中表達(dá)，50%的RA患者在關(guān)節(jié)滑膜中檢測(cè)到TNF。
TNF-α主要參與RA發(fā)病的三個(gè)病理過程。第一，TNF-α可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，使血液中的白細(xì)胞通過與粘附分子的相互作用而集中到關(guān)節(jié)腔內(nèi)。第二，TNF-α可刺激結(jié)締組織細(xì)胞和多形核細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素等小分子，并作為炎癥的介質(zhì)。第三，TNF-α刺激滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，減少破骨細(xì)胞的糖蛋白合成，增加糖蛋白降解，并產(chǎn)生膠原酶和其他中性蛋白酶釋放骨鈣，導(dǎo)致骨和軟骨的破壞。在RA患者的免疫治療中，使用TNF-α-mAb或可溶性TNF受體可明顯改善患者的臨床癥狀。
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