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細胞因子與癌癥

在癌癥發生的過程中,癌細胞向周圍釋放各種細胞因子和生長因子,并招募和重新編程許多其他類型的細胞,以建立腫瘤微環境,包括腫瘤細胞、基質成纖維細胞、內皮細胞和浸潤性白細胞,如巨噬細胞,以及T淋巴細胞和腫瘤相關樹突狀細胞(TADC)。此外,嗜酸性粒細胞、粒細胞、自然殺傷細胞(NK)和B細胞都存在于某些類型的腫瘤中(圖1)。

腫瘤微環境的組成部分與癌癥的關系

圖1. 腫瘤微環境的組成部分與癌癥的關系

*圖片來源于Front Biosci 的出版物 [1]

不同細胞在腫瘤環境中產生的細胞因子在癌癥發病過程中具有重要作用[1]。在感染、炎癥和免疫等情況下釋放的細胞因子可以起到抑制癌癥發展和惡化的作用。大量的臨床研究發現,癌癥患者的細胞因子有以下幾種,包括IL2IL6IL8IL10IL12IL18TNFαTGFβIFNγ、巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)和CXCR4[2]。在本文中,我們主要介紹這些細胞因子在癌癥中的作用。

IL2與癌癥

IL2主要來源于CD4+T細胞,為抗原刺激T淋巴細胞的生長因子,在適應性免疫中負責抗原識別后的T細胞克隆擴張。IL-2是對免疫系統具有多效性的重要細胞因子之一。癌癥的進展或預后不良與IL2濃度降低或可溶性IL2受體濃度增加有關 [2]。多項研究顯示,IL2以自分泌方式刺激黑色素瘤細胞系的腫瘤增殖[3]。此外,IL2已用于治療轉移性腎細胞癌和轉移性黑色素瘤。

IL-2的生物功能由IL-2受體介導,屬于I型細胞因子受體[4]。IL-2受體是由α、β、γ三個亞單位組成的三聚體復合物。β鏈和γ鏈參與信號傳遞,而α鏈只參與細胞因子的結合。IL-2與其受體的結合能誘導多種信號轉導途徑的激活。最開始,JAK1JAK3招募到IL-2Rβγ或IL-2Rαβγ的胞質域。然后,激活的JAK激酶招募并磷酸化STAT1STAT3STAT5ASTAT5B。最后,STAT、PI3K-AKTMAPK三大下游信號通路被激活(圖2)。

IL-2的信號傳導途徑

圖2. IL-2的信號傳導途徑

*圖片來源于Journal OncoImmunology 的出版物 [5]

IL6與癌癥

IL-6由許多腫瘤產生,是一種增殖能力非常強的細胞因子,在惡性腫瘤的發病過程中起重要作用。高濃度的IL-6在癌癥中被發現,且往往表達失調[6][7]。眾多報道表明,IL-6在多種類型的腫瘤中過度表達。腫瘤微環境中IL-6水平高,說明炎癥與癌癥之間的聯系密切。IL-6通過調節癌癥相關標志物和多種信號通路,影響細胞凋亡、生存、增殖、血管生成、侵襲性和轉移等,促進腫瘤的發生。此外,IL-6通過促進修復和誘導反信號(抗氧化和抗凋亡/促生存)通路,保護癌細胞免受治療引起的DNA損傷、氧化應激和凋亡。最為關鍵的,可能是IL-6對信號的刺激作用,最終導致STAT-3的激活,而STAT-3是腫瘤與微環境相互作用、腫瘤擺脫免疫控制和血管生成的關鍵轉錄因子[8]

IL8與癌癥

IL8又稱CXCL-8,是CXC趨化因子家族中的一員,由多種人類癌細胞產生。IL-8 mRNA可被TNF-α、LIF、IL-1β、IL-6、IL-8或IFN-β增強,表明IL-8在癌癥的進展中起著舉足輕重的作用。有人進一步提出,癌癥環境的局部炎癥有利于腫瘤的進展和轉移。多種人類癌癥模型說明了IL-8在癌癥環境中的免疫調節作用[9][10][11]。IL-8是一種調節中性多形核白細胞(PMN)動員和活性的趨化因子。與黑色素瘤細胞共培養后,IL-8在PMNs中上調。黑色素瘤細胞誘導PMNs中的IκB-α降解;這表明NF-κB信號對PMNs中IL-8的分泌至關重要。來自PMN-黑色素瘤共培養物的IL-6和IL-1β協同,促進PMNs中IκB-α降解和IL-8合成。

IL10與癌癥

IL-10具有高度的免疫抑制作用,在腫瘤細胞中常高表達,所以大多數人類癌癥中循環血清中IL-10的濃度高。IL-10對腫瘤的發展有復雜的影響。許多研究認為IL-10能抑制腫瘤的發展,而有些報道則說明它具有促腫瘤發生的作用。IL-10可以抑制NF-κB的激活,進而抑制促炎性細胞因子的產生,包括TNF-α、IL-6和IL-12[12]。特別是IL-10還被證明在腫瘤消退過程中能調節細胞凋亡和抑制血管生成[13]。在乳腺癌和卵巢癌異種移植中表達IL-10可抑制腫瘤的生長和擴散[14]。IL-10可以通過下調主要組織相容性復合體(MHC)I類的表達,導致NK細胞介導的腫瘤細胞溶解能力增強,從而抑制腫瘤生長。IL-10能夠下調VEGF、TNF-α和IL-6的產生,這也可能是其對腫瘤基質有抑制作用的原因[15]

IL12與癌癥

IL-12是一種促炎性的異源性細胞因子,由35kDa和40kDa亞單位組成。IL-12是T細胞和NK細胞產生IFNγ的必要條件。在生理免疫反應期間,IL-12的表達增加發生[16]。在許多癌癥患者中,這一過程中IL-12表達是減少的,特別是在晚期,病情較大、較晚期的癌癥,如星形細胞瘤、膠質母細胞瘤、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、惡性黑色素瘤、結直腸癌等。胃癌和結直腸癌患者隨著病情的發展,受刺激的外周血單核細胞產生的IL-12明顯減少。

IL18與癌癥

除IL-12外,干擾素-γ的產生受IL-18的影響,IL-18主要由巨噬細胞和樹突狀細胞產生。IL-18是IL-1家族細胞因子的成員之一,與炎癥介質有相同的結構特點和受體,在靶細胞中的功能也是相似的。與IL-12一樣,IL-18在細胞先天性和適應性免疫系統中提供了重要的生理聯系,從而促進Th1和記憶性CD8 T細胞的發育。臨床前模型顯示,IL-18單獨使用具有抗腫瘤活性,與IL-2或IL-12聯合使用更具有前景。在一項針對晚期癌癥患者的I期研究中,靜脈注射IL-18引起流感和炎癥,以及多種輕度的代謝逆轉和血液紊亂[17][18]

TNFα與癌癥

TNFα又稱腫瘤壞死因子,是一種多功能的細胞因子,在細胞生存、增殖、分化和死亡等多種細胞進程中發揮重要作用。作為一種促炎癥細胞因子,TNFα由炎癥細胞分泌,可能參與炎癥相關的致癌過程。關于癌癥,TNF具有雙重作用。一方面,TNF可能是一種內源性腫瘤促進劑,因為TNF能刺激癌細胞的生長、增殖、侵襲和轉移,以及腫瘤的血管生成。另一方面,TNF可能是一種癌癥殺手。TNF誘導癌細胞死亡的特性使其成為一種潛在的癌癥治療手段。如何全面的發揮TNF抑癌作用,降低其毒性還需要做更多的研究[19]

TGFβ與癌癥

TGF-β是一種對靶細胞具有多種功能的生長因子。它對組織和細胞的分化起著重要的調節作用,能刺激或抑制各種細胞的增殖。在癌癥方面,TGFβ在人類癌癥中起著雙重作用。一方面,TGFβ對癌癥的形成和發展起著重要的調控作用。另一方面,TGFβ雖然在正常細胞和早期癌腫中起著抑制腫瘤的作用,但在較晚期的侵襲性癌癥中,TGFβ卻轉換了角色,事實上促進了腫瘤的進展[20]

IFNγ與癌癥

IFNγ主要由CD8+T細胞、CD4+T細胞和NK細胞分泌。IFNγ可激活巨噬細胞,并刺激APCs上的MHCⅠ類、MHCⅡ類和共刺激分子上調。IFNγ在小鼠模型中的抗腫瘤作用表明,它可以作用于多種惡性腫瘤。實際上,IFNγ在治療人類癌癥方面表現出的臨床作用有限,但可能在其他細胞因子的體內發揮關鍵作用。IFNγ可抑制免疫抑制因子TGFβ和前列腺素E2的產生,而IFNγ產生的負性調節因子包括IL-4、IL-10和TGFβ。

MIF和癌癥

MIF作為一種多功能的炎性細胞因子,在細菌、病毒等刺激后,自身大量分泌,同時刺激或者誘導各種細胞及細胞因子分泌聚集,發揮作用。MIF與許多癌癥表型的腫瘤發生、血管生成和轉移有關[21]。它在各種類型的細胞中表達,包括單核細胞、巨噬細胞、T和B淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞和中性粒細胞。MIF通過抑制經典的腫瘤抑制基因p53,潛在地促進腫瘤的發生,p53可以促進細胞周期停滯和凋亡,以應對DNA損傷。MIF可在正反饋調控中刺激促炎細胞因子TNFα、IFN-γ、IL1β、IL 6和IL8的表達。

CXCR4與癌癥

CXCR4只與CXCL12結合,是研究最多的趨化因子受體之一。CXCR4是HIV1侵染宿主細胞的主要共受體之一。近幾年的研究發現,CXCR4在超過23種人類癌癥中過度表達。癌細胞CXCR4的過度表達有助于腫瘤的生長、侵襲、血管生成、轉移、復發和治療抵抗。CXCR4拮抗劑已被證實可以破壞腫瘤與基質的相互作用,使癌細胞對細胞毒性藥物敏感,抑制腫瘤生長和轉移[22]

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