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甲狀旁腺激素(PTH):調控鈣磷代謝與骨骼健康的關鍵靶點

日期:2025-07-21 15:21:37

1. PTH的背景介紹

甲狀旁腺激素(PTH)是由甲狀旁腺分泌的關鍵激素,主要功能是維持鈣磷代謝穩態,對骨代謝、腎臟鈣重吸收及腸道鈣吸收具有重要調節作用 [1]。其分泌受血鈣水平通過鈣敏感受體(CaSR)負反饋調節,同時受維生素D、磷等因素影響 [2]。PTH作用機制復雜,涉及多種信號通路,并與多種疾病密切相關,通過PTH1R受體介導,調控骨代謝、礦物質穩態及相關疾病的發生發展。


2. PTH的研究機制

2.1 骨代謝調節

PTH通過直接作用于成骨細胞和破骨細胞調節骨周轉。間歇性PTH給藥可激活成骨細胞的合成代謝通路,促進骨形成,其機制與增加成骨細胞數量、延緩凋亡及增強基質沉積相關 [3]。成骨細胞在PTH作用下通過有氧糖酵解和氧化磷酸化獲取能量,滿足膠原合成等耗能過程的需求 [3]。此外,PTH可刺激骨marrow脂肪細胞(BMAdipo)的脂解作用,釋放脂肪酸為骨形成提供能量 [3]

2.2 鈣磷穩態調控

在腎臟,PTH促進鈣重吸收并抑制磷重吸收,同時刺激1,25-二羥維生素D的合成,間接增強腸道鈣吸收 [3]。在甲狀旁腺中,CaSR通過感知血鈣水平調控PTH分泌,而γ-氨基丁酸B1受體(GABAB1R)與CaSR形成異源二聚體,可負性調節CaSR信號,促進PTH過度分泌,這一機制在甲狀旁腺功能亢進中起重要作用 [2]

2.3 與其他物質的相互作用

尿毒癥毒素吲哚硫酸鹽(IS)可與PTH相互作用影響骨細胞功能:在成熟骨細胞中,IS上調骨吸收相關基因(如RANKL/OPG)和氧化應激基因(NOX1、NOX4),而PTH則下調骨形成抑制基因(SOST、Dkk1),二者通過不同機制影響骨重塑 [4];在骨細胞礦化階段,IS與PTH協同抑制堿性磷酸酶活性,阻礙礦化過程 [4]


3. PTH的信號通路

3.1 PTH1R介導的經典通路

PTH主要通過PTH1R(G蛋白偶聯受體)傳遞信號,其下游通路包括:

  • cAMP/PKA通路:為主要通路,PTH結合后激活腺苷酸環化酶,使cAMP升高并激活PKA,調控骨形成相關基因(如IGF-1、FGF2)表達 [3,5]
  • PLC/PKC通路:高濃度PTH可激活磷脂酶C(PLC),水解PIP2生成IP3和DAG,IP3促進細胞內鈣釋放,DAG激活PKC,參與骨細胞分化調節 [3]

3.2 異源受體相互作用

CaSR與GABAB1R在甲狀旁腺細胞中形成異源二聚體,GABA通過自分泌方式結合該復合物,抑制CaSR的鈣敏感性,減弱對PTH分泌的負反饋,導致PTH過度分泌 [2]

3.3 信號通路的干擾與阻斷

  • 免疫測定干擾:鼠源抗體(如Oregovomab)可能與檢測試劑中的抗鼠抗體交叉反應,導致PTH測定值假性升高 [6]
  • 自身抗體阻斷:PTH1R的自身抗體可結合其胞外域,阻斷PTH結合及下游cAMP信號,引發PTH抵抗和低鈣血癥 [5]

4. PTH相關疾病

4.1 原發性甲狀旁腺功能亢進

甲狀旁腺組織發生自主性病變(如腺瘤、增生或腺癌)可導致PTH過度分泌。過量PTH激活破骨細胞,加速骨質溶解,使骨鈣釋放增加,引發高鈣血癥;同時抑制腎小管對磷的重吸收,導致血磷降低。長期高鈣血癥可引起骨骼疼痛、腎結石、消化系統癥狀等多系統損害 [7]

4.2 繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)

繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)常見于慢性腎病(CKD)患者,因腎功能下降導致磷排泄障礙,血磷升高與血鈣結合形成沉積,引發低鈣血癥;同時腎臟合成1,25-二羥維生素D減少,腸道鈣吸收降低,進一步加重低鈣。低鈣持續刺激甲狀旁腺增生,導致PTH代償性分泌增加,形成惡性循環 [8]

4.3 術后甲狀旁腺功能減退

甲狀腺或甲狀旁腺手術中,甲狀旁腺因直接損傷、血供破壞或意外切除而功能受損,導致PTH分泌不足。PTH缺乏使破骨細胞活性減弱,骨鈣動員減少,同時腎小管鈣重吸收下降,引發低鈣血癥,表現為手足搐搦、麻木等癥狀,長期可導致骨密度異常 [9]

4.4 PTH抵抗綜合征

由PTH1R自身抗體或遺傳缺陷導致。自身抗體結合PTH1R胞外域,阻斷PTH與受體結合及下游cAMP信號激活,使PTH無法發揮作用,出現低鈣血癥、高磷血癥及PTH升高,患者表現為肌肉痙攣、感覺異常等 [5]


5. PTH靶點藥物近期研究進展

PTH(甲狀旁腺激素)靶點藥物的研究近年來取得了重要進展,涵蓋了小分子、抗體和新型作用機制。最新研究聚焦于PTH1R受體的精準調控和PTHrP相關通路的創新治療。一方面,通過分子動力學模擬鎖定PTH1R的機械變構位點,首批兼具強負向變構和信號偏向性的小分子已進入臨床前優化階段,有望突破 GPCR 變構小分子成藥瓶頸;另一方面,PTHrP靶向抗體BGM-2121以N端(1-34)為表位,在胰腺癌模型中同步抑制腫瘤生長、逆轉高鈣血癥和惡病質,已完成安全性/藥代驗證,即將啟動臨床試驗,為PTHrP高表達腫瘤提供全新治療策略。


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參考文獻:

[1] Cavalcante L B C P, Brand?o C M á, Chiamolera M I, et al. Big data-based parathyroid hormone (PTH) values emphasize need for age correction[J]. Journal of Endocrinological Investigation, 2023, 46: 2525-2533.

[2] Starling S. Insights into parathyroid hormone secretion[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2020.

[3] Rendina-Ruedy E, Rosen C J. Parathyroid hormone (PTH) regulation of metabolic homeostasis: An old dog teaches us new tricks[J]. Molecular Metabolism, 2022, 60: 101480.

[4] Chen N X, O’Neill K, Moe S M. Uremic Toxin Indoxyl Sulfate (IS) and Parathyroid Hormone (PTH) Interact and Affect Osteocyte Signaling and Function[J]. J Am Soc Nephrol, 2023, 34.

[5] Mandl A, Burbelo P D, Di Pasquale G, et al. Parathyroid Hormone Resistance and Autoantibodies to the PTH1 Receptor[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 385(21): 1974-1980.

[6] Mendpara V A, McShane A J, Khan L Z. 7337 High Parathyroid Hormone (PTH) Due To Immunoassay Interference[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024, 8(Supplement_1): A226-A227.

[7] Cusano N E, Bilezikian J P. Parathyroid Hormone in the Evaluation of Hypercalcemia[J]. JAMA, 2014, 312(24): 2680-2681.

[8] Block G A, Bushinsky D A, Cheng S, et al. Effect of Etelcalcetide vs Cinacalcet on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2017, 317(2): 156-164.

[9] Hashem M, Lim C B, Balasubramanian S P. Postoperative parathyroid hormone (PTH) is equivalent to perioperative PTH drop in predicting postsurgical hypoparathyroidism[J]. Annals of the Royal College of Surgeons of England, 2024, 106: 547-552.


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