【第48期】前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2025-07-22 15:32:26
01.靶點(diǎn) GPATCH4
應(yīng)用：肝細(xì)胞癌（HCC）治療
來(lái)源：GPATCH4 functions as a regulator of nucleolar R-loops in hepatocellular carcinoma cells.Nucleic Acids Res,2025 May 22
圖源：10.1093/nar/gkaf438[1]
中科院惠靜毅組在《Nucleic Acids Research》期刊上發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)GPATCH4基因在肝細(xì)胞癌（HCC）中高頻擴(kuò)增，且高表達(dá)預(yù)示不良預(yù)后。研究顯示GPATCH4是核仁R-loop調(diào)節(jié)蛋白，通過(guò)其碳端無(wú)序區(qū)與DDX21相互作用，解開(kāi)rDNA上的R-loop結(jié)構(gòu)，進(jìn)而促進(jìn)rRNA轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖。該發(fā)現(xiàn)揭示了GPATCH4在HCC中的促癌機(jī)制，并提出Pol I抑制劑或GPATCH4小分子抑制劑有望成為HCC治療新策略。
02.靶點(diǎn) NSD3
應(yīng)用：前列腺癌PARP治療
來(lái)源：Isoform-Specific Function of NSD3 in DNA Replication Stress Confers Resistance to PARP Inhibitors in Prostate Cancer.Mol Cell,2025 Jul 17
圖源：10.1016/j.molcel.2025.06.004[2]
樓振昆團(tuán)隊(duì)在《Molecular Cell》發(fā)文揭示NSD3S在前列腺癌PARP抑制劑耐藥中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，NSD3S在耐藥細(xì)胞中高表達(dá)，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制MRE11的募集，增強(qiáng)復(fù)制叉穩(wěn)定性，降低PARP抑制劑敏感性。NSD3S表達(dá)水平可作為預(yù)測(cè)PARP抑制劑敏感性的生物標(biāo)志物。該團(tuán)隊(duì)還證實(shí)NSD3 PROTAC降解劑能有效逆轉(zhuǎn)耐藥性，為提高PARP抑制劑療效提供了新策略。
03.靶點(diǎn) OR1A1
應(yīng)用：肝臟糖脂代謝和腸道胰島素分泌等疾病研究
來(lái)源：Exploring Linear mono-, bis- and tris-Acetylene Containing Agonists of the Human Olfactory Receptor OR1A1.J Med Chem,2025 Jun 26
圖源：10.1021/acs.jmedchem.5c00282[3]
漢王科技聯(lián)合英國(guó)圣安德魯斯大學(xué)團(tuán)隊(duì)在《JMC》發(fā)表研究，探索了人類(lèi)嗅覺(jué)受體OR1A1線(xiàn)性激動(dòng)劑的響應(yīng)機(jī)制。OR1A1在肝臟糖脂代謝和腸道胰島素分泌中發(fā)揮作用。研究設(shè)計(jì)合成新型線(xiàn)性分子，發(fā)現(xiàn)含芳基間隔基的雙乙炔線(xiàn)性分子活性最優(yōu)，仲芳基雙乙炔醇的(R)-對(duì)映體有顯著立體選擇性。該研究通過(guò)分子對(duì)接和動(dòng)力學(xué)模擬，揭示了結(jié)合機(jī)制，為開(kāi)發(fā)OR1A1靶向藥物提供了新方向。
04.靶點(diǎn) WEE1
應(yīng)用：癌癥免疫治療
來(lái)源：Targeting WEE1 in tumor-associated dendritic cells potentiates antitumor immunity via the cGAS/STING pathway.Cell Rep,2025 Jun 24
圖源：10.1016/j.celrep.2025.115733[4]
唐海東課題組在《Cell Reports》發(fā)文揭示W(wǎng)EE1信號(hào)在腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中樹(shù)突狀細(xì)胞的WEE1表達(dá)上調(diào)，與DNA損傷相關(guān)。抑制WEE1信號(hào)可導(dǎo)致樹(shù)突狀細(xì)胞DNA損傷累積，激活cGAS/STING信號(hào)通路，增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞功能和抗腫瘤免疫反應(yīng)。WEE1抑制劑還能增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗的抗腫瘤效力，并與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，為癌癥免疫治療提供了新靶點(diǎn)和策略。
05.靶點(diǎn) STING
應(yīng)用：治療病毒感染和STING相關(guān)免疫疾病治療
來(lái)源：Spatiotemporal Regulation of STING Activity by Linear Ubiquitination Governs Antiviral Immunity.Adv Sci (Weinh),2025 Jun 19
圖源：10.1002/advs.202417660[5]
張令強(qiáng)/劉翠華團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》發(fā)文揭示線(xiàn)性泛素化動(dòng)態(tài)調(diào)控STING蛋白介導(dǎo)抗病毒免疫的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在DNA病毒感染早期，LUBAC促進(jìn)STING線(xiàn)性泛素化，驅(qū)動(dòng)其轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體激活抗病毒免疫；后期，OTULIN去除STING線(xiàn)性泛素鏈，促進(jìn)其降解，防止免疫過(guò)度激活。該研究為治療病毒感染和STING相關(guān)免疫疾病提供了新靶點(diǎn)和策略。
06.靶點(diǎn) FGF21
應(yīng)用：肥胖相關(guān)疾病治療
來(lái)源：FGF21 promotes longevity in diet-induced obesity through metabolic benefits independent of growth suppression.Cell Metab,2025 Jul 01
圖源：10.1016/j.cmet.2025.05.011[6]
德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Philipp E. Scherer團(tuán)隊(duì)在《Cell Metabolism》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)脂肪組織特異性表達(dá)FGF21可改善肥胖小鼠的代謝健康并延長(zhǎng)壽命。FGF21在脂肪組織中分泌，具有旁分泌和自分泌作用。研究顯示，特異性表達(dá)FGF21的小鼠在高脂飲食下壽命中位數(shù)增加，體重得到有效控制，能量代謝效率提高。FGF21能夠改善脂肪組織功能，提高胰島素敏感性，與Adiponectin協(xié)同作用，誘導(dǎo)白色脂肪組織脂質(zhì)代謝重塑，優(yōu)化脂肪組織功能。此外，F(xiàn)GF21還能降低衰老小鼠的炎癥指標(biāo)，維持脂肪組織免疫穩(wěn)態(tài)，減輕慢性炎癥。它通過(guò)降低神經(jīng)酰胺水平來(lái)減輕炎癥反應(yīng)，跨器官改善脂肪-肝臟代謝軸功能，保護(hù)肝臟功能與系統(tǒng)代謝，抵御肥胖并延緩衰老。07.靶點(diǎn) BRD4
應(yīng)用：糖尿病治療
來(lái)源：BRD4 signaling maintains the differentiated state of β cells.Adv Sci (Weinh), 2025 Jun 20
圖源：10.1002/advs.202505659[7]
陳麗/侯新國(guó)/杜媛媛團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》發(fā)文揭示BRD4在胰島β細(xì)胞分化及功能維持中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，BRD4表達(dá)水平與β細(xì)胞分化狀態(tài)和功能密切相關(guān)，糖尿病狀態(tài)下β細(xì)胞BRD4表達(dá)降低，卡路里限制可提升其表達(dá)。BRD4通過(guò)調(diào)節(jié)ATF5維持β細(xì)胞分化和功能，針對(duì)BRD4通路的治療或成為糖尿病新策略。
08.靶點(diǎn) β2AR/ADRB2
應(yīng)用：2型糖尿病和肥胖癥治療
來(lái)源：GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity.Cell,2025 Jun 23
圖源：10.1016/j.cell.2025.05.042[8]
瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院和斯德哥爾摩大學(xué)團(tuán)隊(duì)在《Cell》發(fā)文，開(kāi)發(fā)了一種新型β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，通過(guò)激活GRK信號(hào)通路，在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)降血糖和減重效果，且不損失肌肉質(zhì)量并規(guī)避了心血管副作用。該藥物展現(xiàn)良好的安全性和治療潛力，有望成為2型糖尿病和肥胖癥的新療法。
09.靶點(diǎn) LOXL2
應(yīng)用：卵巢癌治療
來(lái)源：LOXL2 reduces susceptibility to PARP inhibitors by promoting super-enhancer-regulated DNA damage repair in high-grade serous ovarian cancer.Oncogene,2025 May 31
圖源：10.1038/s41388-025-03466-1[9]
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院劉眈/高慶蕾教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合其他單位在《Oncogene》發(fā)文，揭示LOXL2靶向治療有望擴(kuò)大PARP抑制劑在卵巢癌中的應(yīng)用人群。研究發(fā)現(xiàn)，LOXL2在卵巢癌組織中高表達(dá)且與不良預(yù)后相關(guān)。降低LOXL2表達(dá)可提高HRP卵巢癌細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑的敏感性。機(jī)制上，LOXL2與BRD4相互作用并轉(zhuǎn)錄激活BRD4，增強(qiáng)超級(jí)增強(qiáng)子活性，上調(diào)DNA損傷修復(fù)基因表達(dá)。抑制LOXL2可使HRP卵巢癌細(xì)胞呈現(xiàn)“BRCAness”狀態(tài)，增強(qiáng)對(duì)PARP抑制劑的敏感性。LOXL2作為表觀(guān)遺傳靶點(diǎn)，具有更強(qiáng)的特異性，有望實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)、更安全的治療效果。10.靶點(diǎn) RORγt
應(yīng)用：炎癥性腸病治療
來(lái)源：RORγt is crucial for gut homeostasis by regulating the expression of HB-EGF rather than IL-22 in activated ILC3s.Cell Rep,2025 Jun 24
圖源：10.1016/j.celrep.2025.115793[10]
鐘超團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports》揭示RORγt在腸道組織損傷修復(fù)中關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，RORγt缺失的ILC3表現(xiàn)為ex-ILC3，雖保留ILC3基因特征和IL-22分泌能力，但HB-EGF分泌顯著減少，加重腸炎癥狀。RORγt直接調(diào)控Hbegf基因轉(zhuǎn)錄。外源HB-EGF可緩解腸炎，提示HB-EGF是治療炎癥性腸病的潛在靶點(diǎn)。
推薦產(chǎn)品
| 靶點(diǎn) | 重組蛋白 | 貨號(hào) |
| ADRB2 | Recombinant Human Beta-2 adrenergic receptor (ADRB2) (G16R,E27Q) | CSB-CF001392HU(M) |
| BRD4 | Recombinant Human Bromodomain-containing protein 4 (BRD4), partial | CSB-EP002802HU |
| FGF21 | Recombinant Human Fibroblast growth factor 21 (FGF21) | CSB-EP008627HU |
| GPATCH4 | Recombinant Human G patch domain-containing protein 4 (GPATCH4), partial | CSB-EP729203HU |
| LOXL2 | Recombinant Mouse Lysyl oxidase homolog 2 (Loxl2) | CSB-EP013041MO |
| NSD3 | Recombinant Human Histone-lysine N-methyltransferase NSD3 (NSD3) | CSB-YP880145HU |
| OR1A1 | Recombinant Human Olfactory receptor 1A1 (OR1A1) | CSB-CF865201HU |
| RORC | Recombinant Human Nuclear receptor ROR-gamma (RORC) | CSB-EP020071HU |
| STING1 | Recombinant Human Stimulator of interferon genes protein (STING1), partial | CSB-YP023754HU1c7 |
| WEE1 | Recombinant Human Wee1-like protein kinase (WEE1) | CSB-EP026084HUc7 |
參考文獻(xiàn)
[1]GPATCH4 functions as a regulator of nucleolar R-loops in hepatocellular carcinoma cells.Nucleic Acids Res,2025 May 22
[2]Isoform-Specific Function of NSD3 in DNA Replication Stress Confers Resistance to PARP Inhibitors in Prostate Cancer.Mol Cell,2025 Jul 17
[3]Exploring Linear mono-, bis- and tris-Acetylene Containing Agonists of the Human Olfactory Receptor OR1A1.J Med Chem,2025 Jun 26
[4]Targeting WEE1 in tumor-associated dendritic cells potentiates antitumor immunity via the cGAS/STING pathway.Cell Rep,2025 Jun 24
[5]Spatiotemporal Regulation of STING Activity by Linear Ubiquitination Governs Antiviral Immunity.Adv Sci (Weinh),2025 Jun 19
[6]FGF21 promotes longevity in diet-induced obesity through metabolic benefits independent of growth suppression.Cell Metab,2025 Jul 01
[7]BRD4 signaling maintains the differentiated state of β cells.Adv Sci (Weinh), 2025 Jun 20
[8]GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity.Cell,2025 Jun 23
[9]LOXL2 reduces susceptibility to PARP inhibitors by promoting super-enhancer-regulated DNA damage repair in high-grade serous ovarian cancer.Oncogene,2025 May 31
[10]RORγt is crucial for gut homeostasis by regulating the expression of HB-EGF rather than IL-22 in activated ILC3s.Cell Rep,2025 Jun 24
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