MICB：連接細胞應(yīng)激與免疫應(yīng)答的關(guān)鍵分子

日期：2025-06-25 13:13:13

1. MICB的背景

1.1 分子結(jié)構(gòu)與定位

主要組織相容性復(fù)合體I類鏈相關(guān)蛋白B（Major Histocompatibility Complex Class I Chain-Related Protein B，MICB）位于人類6號染色體短臂（6p21.33），是MHC I類鏈相關(guān)分子（MIC）家族的核心成員。該基因簇毗鄰HLA-B位點，包含MICA和MICB兩個主要功能基因，二者在蛋白質(zhì)水平同源性達84%。與經(jīng)典MHCI類分子不同，MICB不結(jié)合β2微球蛋白，也不具備抗原肽呈遞功能，而是在細胞應(yīng)激狀態(tài)下表達，作為配體特異性激活天然免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵受體NKG2D(即KLRK1，又稱CD314)，從而啟動免疫監(jiān)視機制 ^[1]。?

MICB蛋白包含三個高度保守結(jié)構(gòu)域：細胞外的α1、α2結(jié)構(gòu)域構(gòu)成與NKG2D的結(jié)合界面；α3結(jié)構(gòu)域呈免疫球蛋白樣折疊，保障分子穩(wěn)定性；跨膜區(qū)則將其錨定在細胞膜上。此外，MICB的3'- 非翻譯區(qū)較長，基因呈現(xiàn)高度多態(tài)性，目前已鑒定出超225個等位基因，如中國南方漢族人群中的新等位基因MICB005:06和MICB026 ^[1,2]。

圖: NKG2D 受體和同源配體的結(jié)構(gòu) ^[11]

1.2 生物學(xué)功能

正常生理狀態(tài)下，MICB在健康細胞表面幾乎不表達；但當細胞遭遇DNA損傷、病毒感染、熱休克或氧化應(yīng)激等病理刺激時，其表達顯著上調(diào) ^[3]。作為NKG2D的配體，MICB主要表達于應(yīng)激細胞表面，通過與NK細胞、CD8+ T細胞、γδ T細胞及活化巨噬細胞表面的NKG2D結(jié)合，激活天然免疫與適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促使效應(yīng)細胞發(fā)揮細胞毒性并分泌細胞因子（如 IFN-γ）。這一機制在腫瘤免疫監(jiān)視中尤為關(guān)鍵，MICB陽性的腫瘤細胞可被免疫系統(tǒng)識別并清除，構(gòu)成機體抗腫瘤的首道防線 ^[1,2,4]。

2. MICB的調(diào)控機制與信號通路

2.1 表達調(diào)控機制

● 轉(zhuǎn)錄與表觀調(diào)控：

MICB啟動子區(qū)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）可影響其轉(zhuǎn)錄活性。例如，rs1051788（G406A）變異導(dǎo)致MICB蛋白D136N氨基酸替換，降低細胞表面MICB表達及NKG2D結(jié)合能力 ^[3]。此外，microRNA-34a（miR-34a）可通過抑制轉(zhuǎn)錄因子E2F1并激活A(yù)TR激酶，雙重促進MICB表達，但其效應(yīng)依賴于細胞內(nèi)E2F1基礎(chǔ)水平 ^[5]。

● 翻譯后修飾與剪切：

腫瘤微環(huán)境中，MICB的表達受多種因素動態(tài)調(diào)控。在基因水平，DNA損傷可激活A(yù)TM/ATR激酶途徑，直接上調(diào)MICB轉(zhuǎn)錄；表觀遺傳層面，啟動子區(qū)域的甲基化狀態(tài)顯著影響其表達水平。此外，熱休克因子1（HSF1）和核因子κB（NF-κB）等轉(zhuǎn)錄因子可直接結(jié)合MICB啟動子，促進其表達。

除轉(zhuǎn)錄調(diào)控外，腫瘤細胞還可通過翻譯后修飾逃逸免疫監(jiān)視。例如，利用金屬蛋白酶ADAM10和ADAM17水解MICB跨膜區(qū)，釋放可溶性MICB（sMICB），降低細胞表面配體密度 ^[4,6]。同時，sMICB與NK細胞表面NKG2D持續(xù)結(jié)合，誘導(dǎo)受體內(nèi)吞和降解，導(dǎo)致NK細胞功能抑制。臨床數(shù)據(jù)顯示，黑色素瘤、前列腺癌等多種癌癥患者血清中 sMICB水平顯著升高，且與疾病進展和不良預(yù)后密切相關(guān)。此外，腫瘤細胞還可通過表觀遺傳沉默、自噬 - 溶酶體途徑，或利用癌基因（如 RAS、MYC）直接抑制MICB啟動子活性，減少MICB的表達 ^[6]。

2.2 NKG2D-MICB信號通路

● 激活通路：

MICB與NKG2D結(jié)合后，可觸發(fā)不同免疫細胞內(nèi)的特異性信號級聯(lián)反應(yīng)。在NK細胞中，NKG2D胞內(nèi)區(qū)通過銜接蛋白DAP10傳遞活化信號。DAP10包含YINM基序，激活后招募并磷酸化PI3K和Grb2-Vav1通路，最終上調(diào)NF-κB和 MAPK信號，促進細胞因子（如 IFN-γ、TNF-α）分泌及細胞毒性顆粒（穿孔素、顆粒酶）的釋放。而在CD8+ T細胞中，MICB-NKG2D信號并不直接激活T細胞受體（TCR），而是作為共刺激信號，增強TCR介導(dǎo)的細胞活化與增殖，并抑制活化誘導(dǎo)的細胞死亡（AICD），有效延長效應(yīng)T細胞的生存時間。

● 抑制通路：

sMICB作為腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵分子，與NKG2D結(jié)合后可誘導(dǎo)受體內(nèi)吞和降解，降低效應(yīng)細胞活性。例如，登革熱患者血清中sMICB水平與疾病嚴重程度呈正相關(guān) ，表明其在免疫抑制中發(fā)揮重要作用 ^[7]。

3. MICB相關(guān)疾病

3.1 腫瘤性疾病?

MICB異常表達影響腫瘤進展、轉(zhuǎn)移及耐藥。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和三陰性乳腺癌中，腫瘤細胞高表達ADAM17促進MICB脫落，導(dǎo)致微轉(zhuǎn)移灶逃逸。2022年Nature研究表明，術(shù)后接種MICB疫苗的小鼠，肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)減少70%-80%，與CD4+ T、CD8+ T和NK細胞浸潤分別增加29.3倍、17.9倍和38.9倍相關(guān) ^[8]。?

耐藥腫瘤模型（如 MHC-I、MHC-II 或 IFN-γ 受體缺陷）中，靶向MICB疫苗可激活CD4+ T和NK細胞，使50%-75%小鼠長期無瘤生存。機制上，CD4+ T細胞分泌IFN-γ激活樹突狀細胞，招募NK細胞殺傷腫瘤。此外，結(jié)直腸癌中高MICB 表達預(yù)示良好預(yù)后；多發(fā)性骨髓瘤則因sMICB 增多，高表達反與不良預(yù)后相關(guān) ^[6,9]。肝癌、胃癌通過E2F1抑制轉(zhuǎn)錄、STAT3下調(diào)表達逃逸免疫監(jiān)視 ^{[5, 10]}。?

3.2 炎癥與免疫相關(guān)疾病

● 自身免疫性疾病： 基因變異與系統(tǒng)性硬化癥（SSc）顯著相關(guān)。SSc患者皮膚細胞中MICB高表達，激活NKG2D信號，促進T細胞浸潤和膠原沉積。干擾素通路基因變異及NOTCH4基因協(xié)同加劇發(fā)病風(fēng)險。

● 急性肺損傷（ALI）與原發(fā)性移植物功能障礙（PGD）： 肺移植供體攜帶MICB rs1051788 AA基因型，可降低11.1%的嚴重PGD風(fēng)險 ^[3]。

● 感染性疾病： 登革熱患者中，MICB rs3132468變異與重癥風(fēng)險相關(guān)，或因sMICB抑制NKG2D ^[7]。?

3.3 慢性腎臟疾病

終末期腎病中，腎小管細胞炎癥誘導(dǎo)MICB高表達，釋放的sMICB結(jié)合NK細胞NKG2D使其降解，削弱免疫功能，加劇腎功能惡化。血液透析患者血清sMICB水平與炎癥指標CRP正相關(guān)，降低sMICB可改善微炎癥狀態(tài)。

3.3 造血干細胞移植（HSCT）

HSCT中，供受者MICB錯配與急性移植物抗宿主病（aGVHD）風(fēng)險增加相關(guān)，尤其是MICB*005:02等位基因錯配時，NK細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能加劇組織損傷。

4. 基于MICB的藥物研發(fā)進展

目前尚未有基于MICB靶點上市，多款藥物處于臨床前或臨床研究階段，最高研究階段臨床1期，已有積極的臨床結(jié)果公布，部分在研項目列舉如下：

藥物	作用機制	藥物類型	在研適應(yīng)癥（疾病名）	在研機構(gòu)	最高研發(fā)階段
DM-919	MICA抑制劑 \| MICB抑制劑	單克隆抗體	晚期惡性實體瘤	丹碼（蘇州）生物醫(yī)藥科技有限公司	臨床1期
CLN-619	MICA抑制劑 \| MICB抑制劑	單克隆抗體	復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤 \| 晚期惡性實體瘤 \| 非小細胞肺癌 \| 胰腺癌	Cullinan Oncology LLC	臨床1期
AHA-1031	MICA抑制劑 \| MICB抑制劑	雙特異性抗體	STK11突變非小細胞肺癌	The University of Texas Southwestern Medical Center \| Aakha Biologics \| Alloy Therapeutics, Inc.	臨床前
FT-836	MICA抑制劑 \| MICB抑制劑	CAR-T	實體瘤 \| 腫瘤	Fate Therapeutics, Inc. \| Dana-Farber Cancer Institute, Inc.	臨床前
MICA/BxCD3(Xencor Inc.)	CD3刺激劑 \| MICA抑制劑 \| MICB抑制劑	雙特異性T細胞結(jié)合器	腫瘤	Xencor, Inc.	臨床前
SYB-010	MICA抑制劑 \| MICB抑制劑	單克隆抗體	腫瘤	CanCure LLC	臨床前
Tri-modal CAR+TCR+hnCD16+iPSC-derived T cells(Fate)	BCMA抑制劑 \| CD16a調(diào)節(jié)劑 \| MICA抑制劑 \| MICB抑制劑 \| NY-ESO-1抑制劑	誘導(dǎo)性多能干細胞 \| CAR-T	實體瘤	Fate Therapeutics, Inc.	臨床前
BSI-120	MICA抑制劑 \| MICB抑制劑	單克隆抗體	腫瘤	博奧信生物技術(shù)（南京）有限公司	臨床前
B10G5	MICA抑制劑 \| MICB抑制劑 \| 自然殺傷細胞調(diào)節(jié)劑	單克隆抗體	多發(fā)性骨髓瘤 \| 轉(zhuǎn)移性前列腺癌	Severance Hospital \| CanCure LLC	臨床前
ADI-925	MICA抑制劑 \| MICB抑制劑 \| ULBP1抑制劑	通用型CAR-T	實體瘤	Adicet Therapeutics, Inc.	臨床前
GenSci-P107	MICA抑制劑 \| MICB抑制劑	雙特異性抗體	肝細胞癌 \| 非小細胞肺癌 \| 結(jié)直腸癌 \| 胃癌	長春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司	臨床前

5. MICB相關(guān)產(chǎn)品推薦

MICB作為NKG2D的關(guān)鍵配體，其表達與剪切平衡調(diào)控著免疫監(jiān)視與逃逸。當前研究已揭示其在腫瘤、ALI及感染性疾病中的作用，而靶向MICB剪切的抗體藥物展現(xiàn)出臨床潛力。

華美生物提供MICB研究相關(guān)重組蛋白和ELISA試劑盒，協(xié)助您進行MICB機制或臨床研究。

● MICB蛋白

Recombinant Human MHC class I polypeptide-related sequence B (MICB), partial (Active)

CSB-MP013813HUd7

Recombinant Macaca fascicularis MHC class I polypeptide-related sequence B (MICB), partial (Active)

CSB-MP6584MOV

● MICB ELISA試劑盒

Human MHC class I polypeptide-related sequence B(MICB) ELISA kit

CSB-EL013813HU

? 點擊查看MICB相關(guān)所有產(chǎn)品

參考文獻：

[1] Fang, Z.W., et al. (2021). A novel MICB allele, MICB*004:02, identified in a western china Uyghur individual. HLA.

[2] Liu, X., et al. (2012). MICB polymorphism in a southern Chinese Han population. Human Immunology.

[3] Aguilar, O.A., et al. (2024). MICB Genomic Variant Is Associated with NKG2D-mediated Acute Lung Injury and Death. Am J Respir Crit Care Med.

[4] Ferrari de Andrade, L., et al. (2018). Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell-driven tumor immunity. Science.

[5] Zhou, M.T., et al. (2018). MicroRNA-34a Promotes MICB Expression in Hepatocytes. Carcinogenesis.

[6] Jinushi, M., et al. (2008). MHC class I chain-related protein A antibodies and shedding are associated with the progression of multiple myeloma. Proc Natl Acad Sci U S A.

[7] Khor, C.C., et al. (2011). Genome-wide association study identifies susceptibility loci for dengue shock syndrome at MICB and PLCE1. Nat Genet.

[8] Soumya Badrinath, et al. (2022). A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature.

[9] Yu, S. (2019). High MICB expression confers prognostic benefit in colorectal cancer. Annals of Oncology.

[10] Li, Y., et al. (2010). MICB0106 gene polymorphism is associated with ulcerative colitis in central China. Int J Colorectal Dis.

[11] Eric Alves, et al. (2021). Manipulating the NKG2D Receptor-Ligand Axis Using CRISPR: Novel Technologies for Improved Host Immunity. Front Immunol.