TNFRSF13C（BAFF-R）：免疫調(diào)節(jié)與疾病治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)
日期：2025-04-30 09:15:33
TNFRSF13C（TNF 受體超家族成員 13C），又稱為 TACI（transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor），在免疫調(diào)節(jié)中扮演重要角色。本文綜述了 TNFRSF13C 的背景介紹、研究機(jī)制、信號(hào)通路、相關(guān)疾病以及藥物研發(fā)進(jìn)展，以期為相關(guān)研究提供參考。
2. TNFRSF13C（BAFF-R）相關(guān)信號(hào)通路
3. TNFRSF13C（BAFF-R）與相關(guān)疾病
1. TNFRSF13C（BAFF-R）概述
TNFRSF13C，即BAFF-R，屬腫瘤壞死因子受體超家族是調(diào)控B細(xì)胞發(fā)育和存活的核心分子，主要表達(dá)于成熟、活化B細(xì)胞及漿細(xì)胞表面，通過特異性結(jié)合BAFF調(diào)控B細(xì)胞發(fā)育并維持其存活 [1]。其結(jié)構(gòu)獨(dú)特，胞外含半胱氨酸富集域，負(fù)責(zé)配體結(jié)合與受體多聚化，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域通過招募TRAF家族蛋白傳遞信號(hào)。BAFF-R功能異常會(huì)導(dǎo)致B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)，如純合缺失會(huì)引起B(yǎng)細(xì)胞發(fā)育停滯，出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少、低丙種球蛋白血癥和體液免疫缺陷 [2-3]。此外，其單核苷酸多態(tài)性還與免疫缺陷病、自身病免疫及腫瘤相關(guān)。
2. TNFRSF13C（BAFF-R）相關(guān)信號(hào)通路
TNFRSF13C 激活后，主要通過以下三條信號(hào)通路發(fā)揮作用：
2.1 NF-κB 信號(hào)通路
TNFRSF13C與配體BAFF結(jié)合后，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與TRAF2、TRAF3等結(jié)合，激活I(lǐng)κB 激酶（IKK）復(fù)合物，導(dǎo)致IκB磷酸化降解，釋放NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控基因表達(dá)，促進(jìn)B細(xì)胞存活增殖，抑制凋亡，在B細(xì)胞發(fā)育及免疫應(yīng)答中起核心作用。
2.2 MAPK 信號(hào)通路
TNFRSF13C激活后，通過與TRAFs相互作用，激活上游激酶，進(jìn)而激活ERK1/2、JNK和p38等MAPK。ERK1/2主要促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化；JNK參與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)及存活增殖調(diào)控；p38參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞骨架重塑等，影響B(tài)細(xì)胞遷移、定位及細(xì)胞周期進(jìn)程。
2.3 PI3K/AKT 信號(hào)通路
TNFRSF13C與配體結(jié)合后，其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與TRAFs 結(jié)合，招募PI3K復(fù)合物，使其激活并將PIP2轉(zhuǎn)化PIP3。PIP3招募AKT及PDK1至細(xì)胞膜，AKT被磷酸化激活后，通過抑制促凋亡蛋白BAD并促進(jìn)抗凋亡蛋白表達(dá)，增強(qiáng)B細(xì)胞存活能力，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白表達(dá)，推動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)程。
3. TNFRSF13C（BAFF-R）與相關(guān)疾病
3.1 免疫缺陷病
● 高IgM血癥（HIGM）
部分HMIG患者存在TNFRSF13C基因突變，如HIGM2型由TNFRSF13C基因突變引起。TNFRSF13C功能受損后，無(wú)法正常與BAFF和APRIL結(jié)合，導(dǎo)致B細(xì)胞的CSR和SHM過程受阻，患者無(wú)法產(chǎn)生正常水平的IgG、IgA和IgE，而IgM水平升高，易反復(fù)發(fā)生細(xì)菌感染，且自身免疫性疾病發(fā)生率較高。
● 普通變異型免疫缺陷病（CVID）
TNFRSF13C純合突變（如 p.Pro21Arg，P21R）導(dǎo)致受體多聚化缺陷，減少BAFF結(jié)合和NF-κB信號(hào)，表現(xiàn)為B細(xì)胞減少、IgG/IgM降低、IgA正常，患者對(duì)多糖疫苗應(yīng)答受損 [4]。例如，攜帶P21R和H159Y復(fù)合雜合突變的患者出現(xiàn)嚴(yán)重體液免疫缺陷和自身免疫性腸病。
● 先天性無(wú)丙種球蛋白血癥
TNFRSF13C純合缺失（如24bp缺失）導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)育停滯于CD10+過渡階段，循環(huán)B細(xì)胞幾乎消失，但黏膜IgA+漿細(xì)胞仍可分化 [5]。
3.2 自身免疫病
● 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者體內(nèi)TNFRSF13C及其配體BAFF和APRIL水平顯著升高。TNFRSF13C過度激活導(dǎo)致B細(xì)胞異?；罨?、增殖，產(chǎn)生大量自身抗體（如抗核抗體、抗雙鏈 DNA 抗體等），形成免疫復(fù)合物，沉積于組織器官引發(fā)炎癥損傷，常見皮膚蝶形紅斑、關(guān)節(jié)炎、狼瘡性腎炎等表現(xiàn)。TNFRSF13C通過NF-κB、MAPK信號(hào)通路促進(jìn)炎癥因子釋放，加劇免疫紊亂 [6]。治療上，除傳統(tǒng)藥物外，貝利尤單抗等生物制劑通過抑制BAFF，間接阻斷TNFRSF13C與配體結(jié)合，減少自身抗體產(chǎn)生，改善病情。
● 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者滑膜組織和血清中TNFRSF13C及BAFF、APRIL表達(dá)上調(diào)。在滑膜炎癥部位，TNFRSF13C激活B細(xì)胞，使其產(chǎn)生類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（ACPA）等自身抗體，并參與滑膜炎癥形成和進(jìn)展。這些自身抗體激活補(bǔ)體、吸引炎癥細(xì)胞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜增生、血管翳形成及軟骨骨質(zhì)破壞。TNFRSF13C通過激活NF-κB和MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥因子（如IL-1β、IL-6）產(chǎn)生。RA治療除傳統(tǒng)藥物外，阿特珠單抗等生物制劑正研究用于阻斷BAFF和APRIL與TNFRSF13C 結(jié)合，抑制B細(xì)胞異?；罨瑴p輕關(guān)節(jié)炎癥、延緩疾病進(jìn)展。
● 多發(fā)性硬化（MS）
多發(fā)性硬化（MS）患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中TNFRSF13C表達(dá)異常，B細(xì)胞通過TNFRSF13C與BAFF、APRIL結(jié)合后在CNS內(nèi)異常聚集活化?；罨疊細(xì)胞作為抗原呈遞細(xì)胞激活T細(xì)胞，并產(chǎn)生抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）抗體等自身抗體，引發(fā)髓鞘脫失和軸突損傷，導(dǎo)致視力障礙、肢體無(wú)力、感覺異常、共濟(jì)失調(diào)等癥狀。TNFRSF13C 激活后通過相關(guān)信號(hào)通路促進(jìn)炎癥細(xì)胞穿過血 - 腦屏障進(jìn)入CNS參與炎癥反應(yīng)和神經(jīng)損傷。MS治療主要使用免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑，針對(duì)TNFRSF13C相關(guān)通路的治療（如抑制BAFF、APRIL活性）也在探索中，有望減少B細(xì)胞在CNS內(nèi)異常聚集活化，為MS治療提供新策略。
3.3 腫瘤疾病
● B細(xì)胞淋巴瘤
在B細(xì)胞淋巴瘤中，TNFRSF13C的異常表達(dá)較為常見。TNFRSF13C與BAFF和APRIL結(jié)合后，激活NF-κB、MAPK等信號(hào)通路，促進(jìn)B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的增殖和存活。它還能幫助腫瘤細(xì)胞逃避凋亡，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。例如，在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中，TNFRSF13C的高表達(dá)與疾病的不良預(yù)后相關(guān)。工程化T細(xì)胞靶向BAFF-R可特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，且不影響正常造血干細(xì)胞 [7]。
● 多發(fā)性骨髓瘤
多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性漿細(xì)胞疾病，TNFRSF13C在其發(fā)病中也發(fā)揮重要作用。骨髓微環(huán)境中的BAFF和APRIL水平升高，與TNFRSF13C結(jié)合并激活信號(hào)通路，促進(jìn)漿細(xì)胞的異常增殖和存活。TNFRSF13C還參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用，促進(jìn)骨質(zhì)破壞和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。通過抑制TNFRSF13C通路，可能有效抑制多發(fā)性骨髓瘤的進(jìn)展，改善患者的預(yù)后。
● 慢性淋巴細(xì)胞白血病
慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的特征是B細(xì)胞異常增殖和積累。TNFRSF13C在CLL細(xì)胞中的異常表達(dá)與疾病的進(jìn)展和耐藥性相關(guān)。TNFRSF13C的激活通過相關(guān)信號(hào)通路促進(jìn)CLL細(xì)胞的存活和增殖，并影響其對(duì)化療藥物的敏感性。針對(duì)TNFRSF13C的治療可能有助于克服CLL的耐藥性，提高治療效果，改善患者的生活質(zhì)量和生存期。
4. TNFRSF13C（BAFF-R）相關(guān)藥物最新研發(fā)進(jìn)展
針對(duì)TNFRSF13C靶點(diǎn)的藥物主要包括單克隆抗體和CAR-T療法等，適應(yīng)癥涵蓋自身免疫疾病和腫瘤疾病，多項(xiàng)適應(yīng)癥已進(jìn)入后期臨床階段。以下是部分在研藥物管線（截止到2025年4月25日）：
| 藥物 | 靶點(diǎn) | 藥物類型 | 在研適應(yīng)癥 | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| Ianalumab | BAFF-R | 單克隆抗體 | 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 | 免疫性血小板減少癥 | 溫?zé)嵝妥陨砻庖咝匀苎载氀?| 狼瘡性腎炎等 | Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc. | 北京諾華制藥有限公司等 | 臨床3期 |
| ESG-206 | BAFF-R | 單克隆抗體 | 免疫性血小板減少癥 | CD19 表達(dá)惡性腫瘤 | B細(xì)胞惡性腫瘤 | 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 | 上海詩(shī)健生物科技有限公司 | 臨床1/2期 |
| Anti-BAFFR CART(Tianjin Medical University General Hospital) | BAFF-R | CAR-T | 視神經(jīng)脊髓炎 | 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 | 臨床1/2期 |
| APRIL-BAFF-Bicephali CAR-T cells(Yake Biotechnology) | APRIL x BAFF-R | CAR-T | 難治性多發(fā)性骨髓瘤 | 復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤 | 上海雅科生物科技有限公司 | 臨床1/2期 |
| Anti-BAFF receptor CAR-T cell therapy (City of Hope National Medical Centre/PeproMene Bio) | BAFF-R | 自體CAR-T | 難治性B細(xì)胞淋巴瘤 | 復(fù)發(fā)性 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病 | 難治性 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病 | City of Hope National Medical Center | PeproMene Bio, Inc. | 臨床1期 |
| RTX-C001 | BAFF-R | CAR-T | 淋巴瘤 | Renhaim, Inc. | 臨床1期 |
| MC-10029 | BAFF-R | CAR-T | B細(xì)胞惡性腫瘤 | 復(fù)發(fā)性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 | 難治性彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤等 | Mayo Clinic | 臨床1期 |
| LMY-920 | BAFF-R x BCMA x TACI | 自體CAR-T | 難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病 | 復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病等 | Luminary Therapeutics, Inc. | The Case Comprehensive Cancer Center | Case Western Reserve University | 臨床1期 |
| dual anti-CD19/anti-BAFF-R CAR T-cell therapy ( Beckman Research Institute ) | BAFF-R x CD19 | CAR-T | 急性淋巴細(xì)胞白血病 | Beckman Research Institute | 臨床前 |
| LMY-922 | BAFF-R x BCMA x TACI | 通用型CAR-T | 自身免疫性疾病 | Luminary Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| IL-18-secreting BCMA/BAFF-R targeting CAR T-cells(Cornell University) | BAFF-R x BCMA x IL18R1 | CAR-T | 多發(fā)性骨髓瘤 | Cornell University | 臨床前 |
| BAFFRxCD3 BITE (Pepromene) | BAFF-R x CD3 | 雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器 | 腫瘤 | PeproMene Bio, Inc. | 臨床前 |
| LMY-921 | BAFF-R x BCMA x TACI | 通用型CAR-T | B細(xì)胞惡性腫瘤 | Luminary Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| LY-4152199 | BAFF-R x CD3 | 雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器 | B細(xì)胞惡性腫瘤 | Eli Lilly & Co. | 臨床前 |
| CD19/BAFF-R CAR T (City of Hope National Medical Center) | BAFF-R x CD19 | CAR-T | 急性淋巴細(xì)胞白血病 | City of Hope National Medical Center | 臨床前 |
| TH003-02 | BAFF-R | 細(xì)胞療法 | B細(xì)胞淋巴瘤 | 邦恩泰（山東）生物醫(yī)藥科技集團(tuán)股份有限公司 | 臨床前 |
| BAFF CAR-T cells(Case Western Reserve University) | BAFF-R x BCMA x TACI | CAR-T | 毛細(xì)胞白血病 | Case Western Reserve University School of Medicine | 臨床前 |
| BAFFR靶向CAR-NK(PeproMene) | BAFF-R | CAR-NK | 腫瘤 | PeproMene Bio, Inc. | 臨床前 |
總體來(lái)看，TNFRSF13C靶向藥物通過抑制B細(xì)胞活化和清除異常B細(xì)胞，在自身免疫性疾病和B細(xì)胞惡性腫瘤中展現(xiàn)出廣闊治療前景。
5. TNFRSF13C（BAFF-R）相關(guān)產(chǎn)品推薦
TNFRSF13C通過調(diào)控B細(xì)胞存活和免疫穩(wěn)態(tài)，在免疫缺陷、自身免疫病和腫瘤中扮演關(guān)鍵角色。華美生物重磅推出高活性的TNFRSF13C重組蛋白、抗體及ELISA試劑盒產(chǎn)品，助力科研人員開展TNFRSF13C機(jī)制研究及探索其潛在臨床價(jià)值。
● TNFRSF13C（BAFF-R）重組蛋白
● TNFRSF13C（BAFF-R）抗體
TNFRSF13C Antibody; CSB-PA984896
● TNFRSF13C（BAFF-R）ELISA試劑盒
Mouse Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C(TNFRSF13C) ELISA kit; CSB-EL023972MO
參考文獻(xiàn)：
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[3] Upadia, J., et al. (2018). A previously unrecognized 22q13.2 microdeletion syndrome that encompasses TCF20 and TNFRSF13C. American Journal of Medical Genetics Part A, 176 (12), 2791-2797.
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