PVR（CD155）：腫瘤免疫逃逸關(guān)鍵因子及治療新靶點
日期：2025-04-30 09:01:30
1. PVR的背景與基本功能
PVR（CD155）是一種細胞表面糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員，最初作為脊髓灰質(zhì)炎病毒受體被發(fā)現(xiàn)，因此被命名為Poliovirus receptor（PVR）。PVR在多種組織和細胞類型中廣泛存在，如上皮細胞、神經(jīng)細胞、免疫細胞等，在正常生理狀態(tài)下其功能涉及細胞黏附、信號傳導(dǎo)等過程，對維持機體正常生理功能和組織結(jié)構(gòu)的完整性有著不可忽視的作用。
在免疫系統(tǒng)中，PVR通過與多種受體相互作用調(diào)控免疫細胞功能，包括激活型受體DNAM-1（CD226）和抑制型受體TIGIT、CD96，形成復(fù)雜的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。PVR在正常組織中低表達，但在多種腫瘤（如急性髓系白血病、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌）中顯著上調(diào)，成為免疫治療的潛在靶點。
2. PVR的分子機制與信號通路
2.1免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
● TIGIT/PVR軸
TIGIT是PVR的高親和力受體，主要表達于NK細胞、T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）。PVR與TIGIT結(jié)合后，通過招募并激活SHP-1/SHP-2磷酸酶抑制NK細胞細胞毒性和T細胞活化，誘導(dǎo)免疫耗竭，促進腫瘤免疫逃逸。例如，在急性髓系白血病（AML）中，PVR高表達與TIGIT+ CD8+ T細胞功能耗竭相關(guān)，阻斷TIGIT/PVR軸可恢復(fù)T細胞增殖和細胞因子分泌 [1-3]。
● DNAM-1/PVR軸
DNAM-1是PVR的激活型受體，介導(dǎo)NK細胞和T細胞的活化。腫瘤細胞通過下調(diào)DNAM-1或上調(diào)PVR，抑制免疫細胞功能。例如，在多發(fā)性骨髓瘤（MM）中，PVR高表達與DNAM-1介導(dǎo)的NK細胞殺傷功能減弱相關(guān)。
● CD96/PVR軸
CD96與PVR結(jié)合后抑制NK細胞活性，其作用與TIGIT協(xié)同，共同參與腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。
2.2 信號通路
● NF-κB與MAPK通路
PVR通過激活Ras-Raf-MEK-ERK信號通路促進腫瘤細胞增殖和遷移。在膠質(zhì)母細胞瘤中，PVR過表達通過NF-κB通路上調(diào)MMP-9，增強腫瘤侵襲性。
● 表觀遺傳調(diào)控
PVR啟動子甲基化狀態(tài)影響其表達。在肝癌中，PVR啟動子低甲基化導(dǎo)致其過表達，與不良預(yù)后相關(guān)；DNA甲基化抑制劑（如5-aza-2'-deoxycytidine）可恢復(fù)PVR表達，增強TIGIT阻斷療法的敏感性 [4]。
3. PVR與相關(guān)疾病
3.1 腫瘤疾病
PVR在多種腫瘤細胞表面表達上調(diào)，通過高表達與TIGIT結(jié)合形成免疫抑制微環(huán)境，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，且與腫瘤進展、轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后不良相關(guān)，如非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌等。在急性髓系白血病（AML）中，PVR在AML患者CD8+T細胞高表達并與T細胞衰竭相關(guān)，PVR-4-1BBL融合蛋白可增強T細胞激活和細胞因子分泌 [5]，抗腫瘤活性強；在多發(fā)性骨髓瘤（MM）中，PVR高表達與患者不良預(yù)后因素相關(guān) [6]，阻斷KIR2DL5/PVR通路及聯(lián)合抗TIGIT抗體可增強NK細胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷 [7-8]；在實體瘤（乳腺癌 [9]、肝癌和結(jié)直腸癌等）中，PVR過表達與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及免疫細胞浸潤減少相關(guān)，在三陰性乳腺癌中通過H19 lncRNA - STAT3軸上調(diào)，敲低PVR可抑制腫瘤細胞遷移和克隆形成。
3.2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病
PVR在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也扮演重要角色。在多發(fā)性硬化癥中，PVR參與調(diào)節(jié)免疫細胞對神經(jīng)髓鞘的攻擊，影響炎癥反應(yīng)和神經(jīng)退行性變；其在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中的異常表達，可能與神經(jīng)細胞的遷移、分化和突觸形成等異常有關(guān)，進而影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。
3.3 感染性疾病
除了脊髓灰質(zhì)炎病毒感染外，在其他病毒感染如HIV感染中，PVR也參與病毒的傳播和感染過程。PVR可能作為病毒進入免疫細胞的輔助受體，促進病毒在體內(nèi)的復(fù)制和擴散。
4. 藥物研發(fā)進展
針對PVR及其配體的藥物研發(fā)已經(jīng)成為腫瘤免疫治療的研究熱點之一。目前已有部分針對PVR和TIGIT的單克隆抗體進入臨床試驗階段，顯示出一定的抗腫瘤效果。例如，抗TIGIT抗體能夠阻斷PVR與TIGIT的結(jié)合，解除對免疫細胞的抑制作用，從而增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，Lerapolturev（PVSRIPO）是一種針對PVR的溶瘤病毒，目前正處于臨床2期，以評估其在晚期實體瘤患者中的安全性和有效性。部分在研管線列舉如下：
| 藥物 | 藥物類型 | 在研適應(yīng)癥 | 在研機構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|
| Lerapolturev | 溶瘤病毒 | 多形性膠質(zhì)母細胞瘤 | 難治性黑色素瘤 | 復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤 | Istari Oncology, Inc. | Duke University | 臨床2期 |
| NTX-1088 | 單克隆抗體 | 局部晚期惡性實體瘤 | 腫瘤轉(zhuǎn)移 | Nectin Therapeutics Ltd. | 臨床1期 |
| Anti-PVR CAR-T cells (Tasrif Pharmaceutical) | CAR-T | 腫瘤 | Tasrif Pharmaceutical | 臨床前 |
| DSP-502 | 融合蛋白 | 腫瘤 | KAHR Medical Ltd. | 臨床前 |
| Anti-TAGE monoclonal antibody (Bloom Technology) | 單克隆抗體 | 糖尿病腎病 | 糖尿病性視網(wǎng)膜病變 | 非酒精性脂肪性肝炎 | Bloom Technology Corp. | 臨床前 |
| JS-K (JSK Therapeutics) | 小分子化藥 | 腫瘤 | JSK Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| NTX-8090 | ADC | 實體瘤 | Nectin Therapeutics Ltd. | 臨床前 |
| TSRF-786C | 單克隆抗體 | 腦癌 | Tasrif Pharmaceutical | 臨床前 |
5. 相關(guān)產(chǎn)品推薦
PVR（CD155）在免疫調(diào)節(jié)、病毒感染以及多種疾病中具有重要作用。對其機制的深入研究為疾病的診斷、治療及藥物研發(fā)提供了新的靶點和研究思路。華美生物重磅推出高活性的PVR蛋白產(chǎn)品，并提供PVR抗體及ELISA試劑盒產(chǎn)品，助力科研人員開展PVR機制研究及探索其潛在臨床價值。
● PVR（CD155）重組蛋白
Recombinant Human Poliovirus receptor (PVR) (I340M), partial (Active); CSB-MP019093HU(M)
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● PVR（CD155）抗體
PVR Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA567944A0HU
● PVR（CD155）ELISA試劑盒
參考文獻：
[1] Diong, S. J. J., et al. (2023). Biophysical characterization of PVR family interactions and therapeutic antibody recognition to TIGIT. MAbs, 15(1), 2253788.
[2] Zhou, X., et al. (2021). Computer-aided design of PVR mutants with enhanced binding affinity to TIGIT. *Cell Communication and Signaling, 19(1), 12.
[3] Stengel, K. F., et al. (2012). Structure of TIGIT immunoreceptor bound to poliovirus receptor reveals a cell–cell adhesion and signaling mechanism that requires cis-trans receptor clustering. Proceedings of the National Academy of Sciences, 109(14), 5399-5404.
[4] Priglinger, S. G., et al. (2021). Proliferative Vitreoretinopathie (PVR)-Chirurgie: Scar Wars. Der Ophthalmologe, 118(1), 18-23.
[5] Park, H.-Y., et al. (2018). A dual-targeting fusion protein, human PVR-4-1BBL for immunotherapy in AML. Annals of Oncology, 29(suppl_10), x32-x33.
[6] Hattenbach, L.-O., et al. (2021). Proliferative Vitreoretinopathie (PVR) minimal: ?Same same, but different“. Der Ophthalmologe, 118(1), 24-29.
[7] Husain, B., & Martinez-Martin, N. (2019).A platform for extracellular interactome discovery identifies novel functional binding partners for the immune receptors B7-H3/CD276 and PVR/CD155. Annals of Oncology, 30(suppl_11), xi37.
[8] Ren, X., et al. (2022). Blockade of the immunosuppressive KIR2DL5/PVR pathway elicits potent human NK cell–mediated antitumor immunity. The Journal of Clinical Investigation, 132(22), e163620.
[9] Elkhouly, A., Soliman, R. A., & Youness, R. A. (2021). Convoluted role of H19 long non-coding RNA in regulating ICAM-1 and PVR in breast cancer patients. Annals of Oncology, 32(s1).
