GLP-1R：GPCR糖穩態和能量代謝分子，2型糖尿病藥物研發有效靶點！

日期：2023-08-02 13:47:52

GLP-1R屬于G蛋白偶聯受體（GPCR）B族成員。GPCR是近年來藥物開發研宄的熱門家族靶點，其中，GLP-1R的藥物研發已取得顯著成功！GLP-1R被認為是2型糖尿病（T2DM）最為有效的治療靶點之一。多年的基礎研究和臨床研究表明GLP-1與受體GLP-1R相互作用，有效調節機體的糖穩態和能量代謝。大量研究已證實，GLP-1R在糖尿病和肥胖癥中扮演著重要的調控作用，具有降糖和減重的功能。因此，越來越多的研究者對能夠同時抵抗肥胖和降低血糖的GLP-1R表現出了重視和興趣！未來，GLP-1R靶點在T2DM臨床藥物研發上將占據重要地位！

1. 什么是GLP-1R？

1.1 GLP-1R的結構
1.2 GLP-1R的表達和功能

2. GLP-1R的配體

3. GLP-1R調控的相關信號通路

4. GLP-1R在2型糖尿病等疾病中的作用

4.1 GLP-1R和2型糖尿病
4.2 GLP-1R和肥胖癥
4.3 GLP-1R和其它疾病

5. GLP-1R的臨床在研藥物

1. 什么是GLP-1R？

1.1 GLP-1R的結構

胰高血糖素樣肽-1受體（Glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R），是一種膜上的G蛋白偶聯受體（GPCR）。人的GLP-1受體（hGLP-1R）基因位于人染色體6p21。結構上，典型特征是具有一個相對比較大的胞外域（ECD）和有α-螺旋束構成的7次跨膜核心域（TMD）（圖1）^[1]。該受體的N端胞外段長116個氨基酸殘基，含有3對二硫鍵，在配體特異性識別中起重要作用。跨膜域由117-381位氨基酸殘基組成，包括TM1-TM7及其之間的連接序列，這個結構域具有配體N端的結合位點，介導受體的激活。GLP-1R的C端胞內序列長59個氨基酸殘基，是招募下游G蛋白的主要結構域 ^[1-3]。

圖1. GLP-1R跨膜區的氨基酸殘基以α螺旋形式排列 ^[1]

1.2 GLP-1R的表達和功能

GLP-1R在機體中廣泛分布于被檢測的胰島、胃、小腸、心臟、腎臟、肺及大腦等組織中。在胃腸道中，GLP-1R可延遲胃排空，增加飽食感，控制食物攝取來減輕體重。在神經組織中，GLP-1R保護神經細胞和增強學習記憶能力。在心血管方面，GLP-1R調控心率、心室舒張壓，并抑制心肌細胞的凋亡 ^[4-8]。GLP-1R在胰島β細胞中發揮主要作用，GLP-1R的激活，促進胰島素的釋放，抑制胰高血糖素的釋放，有助于調節血糖水平。因此，GLP-1R是糖尿病治療的重要靶點 ^[4-8]。

2. GLP-1R的配體

GLP-1R的內源性配體為胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）和胃泌酸調節素（oxyntomodulin，OXM）。胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）和胃泌酸調節素（OXM）由腸道內的L細胞分泌，主要分布在消化系統的小腸和結腸的上皮層。當食物進入消化系統，尤其是通過小腸時，L細胞受到刺激并釋放這兩種肽類激素GLP-1和OXM ^[9-13]。

GLP-1是體內GLP-1R的主要激動劑，主要是通過“two-domain model”來激活受體。首先GLP-1 C端域（cGLP-1）同GLP-1R胞外域（ECD）形成的“affinity trap”結合，從而確保GLP-1 N端域（nGLP-1）與受體核心域（TMD）形成的“pocket”互交。這種相互作用能夠有效激活PKA、PI3K、MAPK等多種下游信號通路，參與諸如胰島素的釋放，β-細胞增生，胰高血糖素釋放減少，延遲胃排空等重要生理過程 ^[9-13]。

圖2. G蛋白偶聯受體與其配體結合的“two-domain model” ^[12]

3. GLP-1R調控的相關信號通路

GLP-1R是一種多效性偶聯受體。當GLP-1R與其配體GLP-1結合時，G蛋白α亞基與β，γ亞基解離，從而引發受體變構，激活多種下游信號通路。這些信號通路包括多種G蛋白信號通路，如Gαs、Gαi、Gαo和Gαq/11，以及非G蛋白依賴的β-arrestin信號通路 ^{[12, 14-16]}。

在胰島β細胞中，激活的GLP-1R通過偶聯Gs蛋白，激活腺苷環化酶，增加cAMP含量，提高PKA和Epac2水平，導致離子通道活性改變。這一過程引起鉀離子通道關閉，同時使電壓依賴性鈣離子通道（VDCCs）打開，促使鈣離子內流，進而增加胰島素原基因的轉錄和胰島素分泌小泡釋放。GLP-1通過cAMP-PKA途徑提高葡萄糖感受性，刺激血糖依賴性胰島素的分泌。GLP-1R通過G蛋白β、γ亞基激活PI3K和MAPK信號通路，誘導β細胞增值和分化 ^{[12, 14-16]}。

同時，cAMP還以PKA獨立的方式與β細胞中cAMP調節的鳥苷酸交換因子（cAMP-GEFs）相互作用，激活Ras/MAPK信號通路，促進β細胞的生長和分化。GLP-1R還能通過調控cAMP反應元件結合蛋白（CREB）以及Bcl-2、Bcl-XL等蛋白復活因子來抑制細胞凋亡。近些年，也發現β-arrestin的募集也參與了GLP-1R功能 ^{[12, 14-16]}。例如，敲出β細胞中β-arrestin1會誘使cAMP的降低和胰島素釋放減少，敲出β-arrestin2的野生小鼠會產生餐后高血糖，糖耐性降低并會引起胰島素抵抗等癥狀 ^[15]。

圖3. 胰島β細胞中GLP-1R調控的信號通路 ^[12]

4. GLP-1R在2型糖尿病等疾病中的作用

GLP-1R在2型糖尿病（T2DM）中已成為非常成功的藥物靶點。同GLP-1的生理作用一樣，不僅降糖效果顯著，單獨使用發生低血糖的風險小，還有減重、降壓、改善血脂等作用。除糖尿病外，GLP-1R還在其他疾病中展現出潛力，如肥胖癥、心血管疾病等，深入研究GLP-1R的功能，有望帶來新的治療方法和策略，為相關疾病帶來積極影響。

4.1 GLP-1R和2型糖尿病

GLP-1R激動劑是一種新型抗2型糖尿病（T2DM）藥物。目前大部分的降糖藥會引起體重增加，如雙胍類、噻唑烷二酮類TZDs、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑。因此，T2DM患者迫切需要一種既可以降低血糖水平，并可以改善肥胖的藥物治療。在2型糖尿病治療中，GLP-1R激動劑可以促進胰島素釋放、調節血糖水平，并改善胰島素抵抗和β細胞功能 ^[17-20]。

也就是說，GLP-1R可同時降低血糖和改善肥胖癥狀。艾塞那肽（Exenatide）是第一款美國FDA批準用于治療2型糖尿病的GLP-1R激動劑。近年來，已有多款GLP-1R靶向藥研發成功，用于治療2型糖尿病，如利司那肽（Lixisenatide）、聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide）、司美格魯肽（Semaglutide）、貝那魯肽（Beinaglutide）、艾塞那肽（Exenatide）、利拉魯肽（Liraglutide）等 ^[17-22]。

4.2 GLP-1R和肥胖癥

在某些病理狀態下，肥胖患者可能會出現胰島素抵抗，但他們的胰島β細胞會增加胰島素的分泌，以適應這種情況。但這種代償性增加的胰島β細胞在一段時間后可能會減退或衰竭，導致糖代謝紊亂，引發糖尿病。因此，糖尿病的高危因素與肥胖和超重等因素密切相關。大量研究揭示，糖尿病肥胖及糖尿病患者，其胰腺GLP-1R蛋白在胰腺的表達是逐漸下降的，這說明GLP-1R表達的下降是肥胖患者更易發展為糖尿病的重要病理機制之一 ^[23-26]。

4.3 GLP-1R和其它疾病

GLP-1R與糖尿病的多種并發癥相關，尤其是動脈粥樣硬化性心血管疾病。研究表明，GLP-1R激動劑（GLP-1RA）除了降血糖外，還能獨立保護心血管系統。GLP-1R激動劑可通過調控巨噬細胞向M2型極化，在冠狀動脈粥樣硬化進程中發揮保護作用 ^[27-28]。

此外，在脊髓損傷研究中，GLP-1RA利拉魯肽干預顯示出促進運動功能恢復和保護脊髓組織的潛力 ^[29]。另外，在多囊卵巢綜合癥（PCOS）的研究中，GLP-1RA聯合二甲雙胍治療可降低超重或肥胖PCOS患者的黃體生成素（LH）水平 [30]。進一步研究發現，GLP-1RA艾塞那肽通過調節下丘腦SIRT1和kisspeptin表達改善PCOS病情 ^[31-32]。

5. GLP-1R的臨床在研藥物

根據Pharmsnap的數據，目前有200多款基于GLP-1R靶點的藥物正在進行臨床研究。這些藥物主要是GLP-1R激動劑，其中包括許多基于GLP-1R治療糖尿病的小分子先導化合物。如前所述，多個GLP-1R藥物已經上市，主要用于2型糖尿病治療。近年來，也出現了基于GLP-1R的單抗、雙抗等生物藥，如GCGR x GLP-1R、GDF-15 x GIP-1R、FGF21 x GIP-1R雙激動劑（表1）。這些基于GLP-1R的靶向藥物有望更有效地管理血糖和調節血脂，同時延緩2型糖尿病患者的相關并發癥，并改善患者的生活質量。這些探索對于下一代糖尿病藥物的研發具有重要的臨床應用意義！

藥物	靶點	作用機制	在研適應癥	藥物最高研發狀態（全球）	藥物類型	在研機構
GMA102/105（重組抗人GLP-1受體人源化單克隆抗體）	GIP-1R	GIP-1R激動劑	2型糖尿病；肥胖；超重	臨床3期	單克隆抗體	鴻運華寧（杭州）生物醫藥有限公司（Gmax Biopharm LLC）
Recombinant GLP-1 receptor agonists (Beijing Lepu)（重組GLP-1受體激動劑	GIP-1R	GIP-1R激動劑	2型糖尿病；肥胖	臨床3期	重組蛋白	北京樂普醫藥科技有限公司
Ecnoglutide	GIP-1R	GIP-1R激動劑	肥胖；超重；非酒精性脂肪性肝炎；阿爾茨海默病	臨床3期	重組蛋白	杭州先為達生物科技有限公司（Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd.）； Sciwind Biosciences APAC CO Pty. Ltd.
Efinopegdutide	GCGR+GIP-1R	GCGR激動劑； GIP-1R激動劑	非酒精性脂肪性肝炎；2型糖尿病	臨床2期	重組蛋白	Merck Sharp & Dohme LLC；韓美藥品株式會社（Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd.）；Merck Gesellschaft mbH
GMA-106（重組人胰高糖素樣肽1修飾抗人葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽受體的人源化單克隆抗體）	GIPR+GIP-1R	GIPR拮抗劑； GIP-1R拮抗劑	2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝炎；肺沉著癥；超重；肥胖；非酒精性脂肪性肝炎；糖尿病	臨床1期	雙特異性抗體	鴻運華寧（杭州）生物醫藥有限公司（Gmax Biopharm LLC）；中國生物制藥有限公司（Sino Biopharmaceutical Ltd.）
IRDye800CW-exendin-4	GIP-1R	GIP-1R激動劑；診斷染料分子	2型糖尿病	臨床階段不明	其他體內診斷藥物；合成多肽	Radboud University Nijmegen
ZT-007	GDF-15+GIP-1R	GDF-15激動劑； GIP-1R激動劑	肥胖	臨床前	重組蛋白	北京質肽生物醫藥科技有限公司（Beijing QL Biopharmaceutical Co.,Ltd）
ZT-003	FGF21+GIP-1R	FGF21激動劑； GIP-1R激動劑	肥胖；非酒精性脂肪性肝炎	臨床前	重組蛋白	北京質肽生物醫藥科技有限公司（Beijing QL Biopharmaceutical Co.,Ltd）
HTB-C041	Collagen+GIP-1R	膠原蛋白刺激劑；GIP-1R激動劑	2型糖尿病	臨床前	重組蛋白	上海惠盾生物技術有限公司（Shanghai Humantech Biotechnology Co.Ltd）
HDM-1005	GIPR+GIP-1R	GIPR激動劑； GIP-1R激動劑	糖尿病；肥胖	臨床前	雙特異性抗體	華東醫藥股份有限公司（Huadong Medicine Co., Ltd.）
P-017	GIP-1R	GIP-1R拮抗劑	/	臨床前	單克隆抗體	株式會社NB健康研究所（NB Health Laboratory Co. Ltd.）
TB-01-3	GIP-1R	GIP-1R拮抗劑	低血糖	臨床前	單克隆抗體	扭轉生物科技有限公司（Twist Bioscience Corp.）
P-11	GIP-1R	GIP-1R激動劑	2型糖尿病	臨床前	重組蛋白	Protheragen, Inc.
GZR-18	GIP-1R	GIP-1R激動劑	2型糖尿病；肥胖；超重	臨床2期	生物藥	甘李藥業股份有限公司（Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd.）
HR-17031	GIP-1R+INSR	GIP-1R激動劑；INSR激動劑	2型糖尿病	臨床2期	生物藥	江蘇恒瑞醫藥股份有限公司（Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd.）
NPM-119	GIP-1R	GIP-1R激動劑	2型糖尿病	臨床2期	生物藥	納諾精密醫療有限公司（Nano Precision Medical, Inc.）；Vivani Medical, Inc.
NN-9277	GCGR+GIP-1R	GCGR激動劑； GIP-1R激動劑	超重	臨床1期	生物藥	諾和諾德（Novo Nordisk A/S）
XW-014	GIP-1R	GIP-1R激動劑	2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝炎；肥胖	臨床1期	生物藥	杭州先為達生物科技有限公司（Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd.）
HL-08	GIP-1R	GIP-1R調節劑	2型糖尿病	臨床1期	生物藥	華蘭生物工程股份有限公司（Hualan Biological Engineering, Inc.）
VTC-G15	GIP-1R	GIP-1R激動劑	1型糖尿病	臨床1期	生物藥	Mass General Brigham, Inc.
XW-015	胰淀素+GIP-1R	胰淀素激動劑；GIP-1R激動劑	肥胖	臨床前	生物藥	杭州先為達生物科技有限公司（Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd.）
LBT-6030	GIPR+GIP-1R	GIPR激動劑；GIP-1R激動劑	糖尿病	臨床前	生物藥	Longevity Biotech, Inc.
HYBR-011	GIP-1R	GIP-1R激動劑	2型糖尿病	臨床前	生物藥	上海仁會生物制藥股份有限公司（Shanghai Benemae Pharmaceutical Corp.）
BEM-012	GIP-1R	GIP-1R激動劑	2型糖尿病	藥物發現	生物藥	上海仁會生物制藥股份有限公司（Shanghai Benemae Pharmaceutical Corp.）

表1：GLP-1R的臨床在研藥物（部分）

為鼎力協助科研和藥企人員針對GLP-1R在糖尿病、肥胖癥等疾病中的臨床應用中的研究，CUSABIO推出GLP-1R活性蛋白（Code: CSB-MP009514HUb1）產品，助力您在GLP-1R機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。（點擊查看GLP-1R系列產品：GLP-1R蛋白；GLP-1R抗體；GLP-1R試劑盒）

● GLP-1R重組蛋白

Recombinant Human Glucagon-like peptide 1 receptor (GLP1R), partial (Active)

CSB-MP009514HUb1

Recombinant Mouse Glucagon-like peptide 1 receptor (Glp1r), partial (Active)

CSB-MP009514MO1

Recombinant Macaca fascicularis Glucagon-like peptide 1 receptor (GLP1R), partial

CSB-MP4826MOV

● GLP-1R抗體

GLP1R monoclonal antibody

CSB-RA009514MA1HU

Applications: ELISA, WB, FC

GLP1R Recombinant Monoclonal Antibody

CSB-RA009514MA2HU

Applications: ELISA, IF

● GLP-1R ELISA試劑盒

Mouse Glucagon-like peptide 1 receptor(GLP1R) ELISA kit

CSB-EL009514MO

參考文獻：

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