DKK1：經(jīng)典的Wnt/β-catenin通路拮抗劑，癌癥雙向調(diào)控靶點？
日期：2023-07-26 14:11:06
近年來，DKK1在腫瘤治療中引起關(guān)注！臨床研究顯示其廣泛應(yīng)用前景。君實生物（Junshi Biosciences）的JS015注射液已于去年獲得IND受理，一種用于晚期惡性實體瘤的重組人源化抗DKK1單克隆抗體。此外，Leap Therapeutics公司的Sirexatamab（DKN-01，曾名LY-2812176）正在肝癌、膽管癌、胃癌等腫瘤中進(jìn)行臨床II期研究，而另一款DKK1抗體BHQ-880已在2020年完成了多發(fā)性骨髓瘤的II期臨床試驗。目前，DKK1作為經(jīng)典Wnt信號通路的拮抗劑，不僅是腫瘤診斷和預(yù)后評價的血清學(xué)標(biāo)志物，更是重要的腫瘤治療新靶點！
1. 什么是DKK1？
1.1 DKK1的結(jié)構(gòu)
Dickkopf相關(guān)蛋白1（Dickkopf-related protein 1，DKK1）是Wnt/B-catenin信號通路的典型抑制劑，屬于DKK家族（其余包括DKK2、DKK3和DKK4）。DKK1由人類DKK1基因編碼，位于10q11.2，長度約為3.5kb，編碼一種分子量約為28.7KDa的分泌型糖蛋白，含約266個氨基酸。DKK1的結(jié)構(gòu)包括：一個N端的信號序列、兩個保守的富半胱氨酸區(qū)域（Dkk_N和輔脂肪酶折疊區(qū)域）以及一個靠近蛋白C端的N-糖化位點。其信號序列由20~30個氨基酸組成，負(fù)責(zé)定位DKK1肽鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并介導(dǎo)DKK1的細(xì)胞外分泌。輔脂肪酶折疊區(qū)域是由多個短的β疊和二硫鍵構(gòu)成的類指結(jié)構(gòu)，能與Wnt受體LRP5/LRP6及穿膜蛋白Kremen1/2結(jié)合成三聚體，從而誘導(dǎo)內(nèi)吞作用并抑制Wnt信號通路。Dkk_N區(qū)域還含有一個保守的富胱氨酸序列（圖1） [1-3]。
圖1. DKK1的結(jié)構(gòu)示意圖 [1]
1.2 DKK1的表達(dá)和功能
DKK1主要由成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞分泌，其次也表達(dá)于很多組織和細(xì)胞類型，包括胎盤、皮膚、前列腺、血管內(nèi)皮、腎臟、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞等多個部位。DKK1作為一種分泌型糖蛋白，主要通過與Wnt蛋白競爭性結(jié)合LRP5/6受體，拮抗Wnt/β-catenin信號通路活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及癌變，影響細(xì)胞凋亡、瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。越來越多的研究證實DKK1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中呈現(xiàn)多樣化的特點，甚至在同一種細(xì)胞中，因生理環(huán)境不同表現(xiàn)出相反的調(diào)節(jié)作用，其功能相對較復(fù)雜 [3-6]。
2. DKK1拮抗Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)節(jié)機(jī)制
DKK1被視為Wnt/β-catenin信號通路的典型抑制因子，對細(xì)胞生命活動具有重要調(diào)控作用，在多種腫瘤的發(fā)展中扮演不可替代的角色。最新研究表明，盡管DKK1通常作為傳統(tǒng)Wnt/β-catenin信號通路的抑制劑，但在某些研究中未能發(fā)揮其抑制劑的作用，這可能與β-catenin基因的變異有關(guān)。
目前的研究認(rèn)為，DKK1通過至少兩種方式抑制經(jīng)典Wnt信號通路。首先，它與Frizzled相關(guān)蛋白質(zhì)競爭性地阻止Frizzled與Wnt結(jié)合。其次，DKK1可以與細(xì)胞膜的Wnt受體LRP5/6和共受體Kremen1/2結(jié)合，形成聚合物并使其內(nèi)吞，從而關(guān)閉Wnt信號，終止靶基因異常轉(zhuǎn)錄進(jìn)程。此外，DKK1本身也是經(jīng)典Wnt信號通路的靶基因，其啟動子區(qū)域含有β-catenin結(jié)合位點。一些研究認(rèn)為轉(zhuǎn)錄生成的DKK1能通過負(fù)反饋機(jī)制抑制上游基因的表達(dá)，與信號鏈上的其他因子共同維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)（圖2） [7-12]。
圖2. DKK1拮抗Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)節(jié)機(jī)制 [12]
3. DKK1在腫瘤等其它疾病中的作用
DKK1主要通過Wnt/β-catenin信號通路發(fā)揮作用，以往研究表明DKK1通過該通路參與了多種疾病的發(fā)病機(jī)制。尤其在腫瘤中，DKK1在不同研究條件下呈現(xiàn)出截然不同的結(jié)果。據(jù)報道，在多發(fā)性骨髓瘤 [11]、肝胞癌 [12]、肝/腎母細(xì)胞癌 [13]、非小細(xì)胞肺癌 [14]、頭頸部癌 [15]、食管癌 [16]、胰腺癌 [17]等腫瘤中DKK1往往表達(dá)增高，呈現(xiàn)促癌基因的特征；在胃癌 [18]、膀胱癌 [19]、黑色素瘤 [20]、結(jié)直腸癌 [21]中，DKK1表達(dá)降低，呈現(xiàn)抑癌基因特征。
3.1 DKK1和多發(fā)性骨髓瘤
DKK1在多發(fā)性骨髓瘤MM中的作用是促進(jìn)骨破壞，而抑制DKK1可以減輕骨破壞程度。高表達(dá)的DKK1與廣泛的骨破壞相關(guān)，因為它抑制了骨髓干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化。近年來，抑制DKK1的抗體和疫苗成為治療多發(fā)性骨髓瘤的新方法。研究發(fā)現(xiàn)，抗DKK1疫苗能夠引發(fā)CD4+和CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，而保護(hù)裸鼠免受MM侵襲。DKK1聯(lián)合MMSA-1的多表位抗原疫苗比DKK1/MMSA-1單抗原疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞免疫反應(yīng)更強(qiáng)，增強(qiáng)了對骨髓瘤細(xì)胞及MM骨破壞的抑制作用 [22]。因此，靶向DKK1可能為多發(fā)性骨髓瘤治療帶來新的方向。
3.2 DKK1和胃癌
研究發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞中DKK1表達(dá)強(qiáng)，正常胃黏膜中表達(dá)較弱。DKK1高表達(dá)與胃癌晚期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴侵潤和血管侵犯相關(guān)。敲除DKK1可減弱胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。DKK1陽性的胃癌患者存活期較低。因此，血清中DKK1含量增加和胃癌組織中DKK1表達(dá)增加有助于胃癌的診斷和預(yù)測。Sirexatamab（DKN-01）是一種針對DKK1的靶向藥物，在臨床治療胃癌方面顯示出潛力。數(shù)據(jù)顯示，Sirexatamab通過結(jié)合DKK1降低血管增生，并上調(diào)關(guān)鍵細(xì)胞因子IFNγ、IL-15和IL-33的水平，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。它還可以激活Wnt信號通路，重編程免疫抑制細(xì)胞MDSC，降低其免疫抑制活性（圖3） [23-25]。
圖3. Sirexatamab（DKN-01）在臨床治療胃癌方面顯示出潛力 [25]
3.3 DKK1和結(jié)直腸癌
血管生成擬態(tài)（Vasculogenic Mimicry，VM）是腫瘤細(xì)胞在特定條件下形成的類似血管壁結(jié)構(gòu)，可輸送血液，促進(jìn)腫瘤生長和血管構(gòu)建。參與VM的腫瘤細(xì)胞容易發(fā)生血道轉(zhuǎn)移，對化療和抗血管生成治療不敏感，導(dǎo)致患者預(yù)后差。研究發(fā)現(xiàn)，存在VM的結(jié)腸癌組織中DKK1表達(dá)較低，DKK1過表達(dá)的HCT116細(xì)胞形成管狀結(jié)構(gòu)能力明顯減弱，且VE-cadherin表達(dá)降低。此外，DKK1可抑制裸鼠移植瘤組織中HCT116細(xì)胞形成VM。因此，DKK1過表達(dá)可抑制結(jié)直腸癌VM形成 [26]。
3.4 DKK1和乳腺癌
DKK1在乳腺癌中的作用是復(fù)雜的，既可能具有抑制腫瘤的效果，也可能具有促進(jìn)腫瘤的效果。在某些情況下，DKK1被認(rèn)為是抑制乳腺癌的因素，特別是對于骨轉(zhuǎn)移的抑制。它可以增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活性，并抑制乳腺癌細(xì)胞向骨骼進(jìn)行轉(zhuǎn)移。因此，高血清DKK1水平可以作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的特異性診斷指標(biāo) [27]。然而，有研究表明，DKK1在乳腺癌中也可能具有促進(jìn)血管生成、促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲的能力。DKK1可以通過VEGFR2信號級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)血管生成，增加乳腺癌細(xì)胞的侵襲和血管生成能力 [28-29]。
3.5 DKK1和胰腺癌
采用無創(chuàng)血清學(xué)檢測胰腺癌血清中CA19-9、s-ULBP2、DKK1表達(dá)水平與良性胰腺病患者及健康人群的差別，實驗結(jié)果顯示，胰腺癌患者血清CA19-9、s-ULBP2、DKK1含量明顯高于良性胰腺病組及健康對照組。通過Logistic回歸分析及ROC曲線分析，提示CA19-9的敏感度最高，DKK1的特異性最高。研究認(rèn)為，三者聯(lián)合檢測可提高胰腺癌診斷準(zhǔn)確率且可評估胰腺癌的臨床治療效果 [30]。
3.6 DKK1和膀胱癌
基于GEPIA數(shù)據(jù)庫，DKK1在膀胱癌組織中相對于癌旁組織表達(dá)量下降，DKK1高表達(dá)者總體生存率較DKK1低表達(dá)者要減小。ELISA檢測血清中DKK1濃度顯示，膀胱癌中血清濃度顯著高于健康者，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膀胱癌DKK1血清濃度顯著高于未轉(zhuǎn)移者。III期＋I(xiàn)V期膀胱癌患者DKK1濃度明顯高于I期+II期患者。然而，實驗與數(shù)據(jù)庫中的結(jié)果相矛盾。可能的原因是測量對象不同（血清蛋白水平vs.組織中基因水平） [19, 31]。因此，需要進(jìn)一步的驗證DKK1在膀胱癌發(fā)展中的具體用機(jī)制，探索其作為新的治療靶點的可能性。
3.7 DKK1和其它疾病
除了與腫瘤相關(guān)，DKK1還與多種疾病有關(guān)。在帕金森病的6-OHDA損傷大鼠模型中，DKK1被誘導(dǎo)表達(dá)于腹側(cè)中腦，敲低DKK1可以減輕MPP+誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)β-catenin和p-Ser9-GSK-3β的表達(dá) [32]。臨床前研究顯示，DKK1不僅抑制成骨細(xì)胞，同時還激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨穩(wěn)態(tài)破壞和抑制骨形成。研究表明DKK1可能參與強(qiáng)直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）等新骨形成的過程 [33]。
在牙周炎研究中，下調(diào)DKK1可以抑制促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8的表達(dá)，促進(jìn)成骨標(biāo)志物BMP-2、OCN、RunX2的mRNA表達(dá)以及鈣結(jié)節(jié)生成，同時促進(jìn)人牙周膜干細(xì)胞（hPDLSCs）成骨分化，從而抑制牙周炎的發(fā)展。進(jìn)一步研究DKK1在這些疾病中的作用，有助于發(fā)現(xiàn)新的治療方法和藥物 [34-35]。
4. DKK1的臨床在研藥物
來自Pharmsnap的數(shù)據(jù)表明（表1），BHQ-880和Sirexatamab等藥物作為DKK1抑制劑，正在進(jìn)行臨床研究，用于治療多發(fā)性骨髓瘤等多種腫瘤。同時，DKK1負(fù)載的樹突狀細(xì)胞疫苗和JS015單克隆抗體也顯示出潛力。值得一提的是，Sirexatamab在一線治療晚期胃癌和胃食道結(jié)合部癌的2a期臨床試驗初步結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）達(dá)到68.2%，DKK1高表達(dá)腫瘤患者的ORR更高達(dá)90％ [36]。
此外，還有其它DKK1抑制劑和調(diào)節(jié)劑處于臨床前或藥物發(fā)現(xiàn)階段，用于肝癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，前列腺癌，免疫球蛋白a腎病等疾病治療。因此，通過針對DKK1的靶向治療方法，利用不同類型的藥物，如單克隆抗體、重組多肽和小分子化藥物，有望開發(fā)出更有效的選擇，為腫瘤或自身免疫性疾病的治療帶來新的希望。
| 藥物 | 靶點 | 作用機(jī)制 | 在研適應(yīng)癥 | 藥物最高研發(fā)狀態(tài)（全球） | 藥物類型 | 在研機(jī)構(gòu) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| BHQ-880 | DKK1 | DKK1抑制劑 | 多發(fā)性骨髓瘤 | 臨床2期 | 單克隆抗體 | Novartis AG; MorphoSys AG; Novartis Pharma AG |
| Sirexatamab （DKN-01） | DKK1 | DKK1抑制劑 | 結(jié)直腸癌；胃腺癌；食管癌；胃食管交界處癌；膽道腫瘤；肝癌；卵巢癌；子宮內(nèi)膜癌；前列腺癌；胃癌；多發(fā)性骨髓瘤；非小細(xì)胞肺癌；肉瘤；鱗狀細(xì)胞癌 | 臨床2期 | 單克隆抗體 | 飛躍治療公司 (Leap Therapeutics, Inc.);禮來制藥 Eli Lilly & Co. |
| DKK1 loaded dendritic cell vaccine(Case Comprehensive Cancer Center) | DKK1 | 免疫刺激劑 | 淀粉樣變性； 免疫球蛋白a腎病； 意義不明的單克隆丙種球蛋白病；多發(fā)性骨髓瘤；陰燃多發(fā)性骨髓瘤 |
早期臨床1期 | 預(yù)防性疫苗 | The Case Comprehensive Cancer Center |
| JS015 | DKK1 | DKK1抑制劑 | 晚期惡性實體瘤 | 臨床申請批準(zhǔn) | 單克隆抗體 | 上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司 (Shanghai Junshi Biosciences Co., Ltd.) |
| DKK1-CAR-iNKT | DKK1 | / | 腫瘤 | 臨床前 | 單克隆抗體 | 蘇達(dá)有限公司 (Arovella Therapeutics Ltd.) |
| anti-DKK1 antibodies | DKK1 | DKK1調(diào)節(jié)劑 | 腫瘤 | 臨床前 | 生物藥 | 扭轉(zhuǎn)生物科技有限公司 (Twist Bioscience Corp.) |
| APC-002 | DKK1 | DKK1抑制劑 | 食管癌；胃癌 | 臨床前 | 生物藥 | 安沛治療有限公司 (Aptacure Therapeutics Ltd.) |
| Recombinant human R-spondin 1 | DKK1 | DKK1調(diào)節(jié)劑 | / | 臨床1期 | 重組多肽 | / |
| RN-564 | DKK1 | DKK1抑制劑 | / | 臨床1期 | 單克隆抗體 | / |
| IIIC3 (Enzo Biochem, Inc.) | DKK1 | DKK1抑制劑 | / | 藥物發(fā)現(xiàn) | 小分子化藥 | / |
| Mab-B3 | DKK1 | DKK1抑制劑 | / | 藥物發(fā)現(xiàn) | 單克隆抗體 | / |
表1：DKK1的在研臨床藥物
為鼎力協(xié)助科研和藥企人員針對DKK1在腫瘤和自身免疫等疾病相關(guān)的臨床應(yīng)用研究，CUSABIO推出DKK1活性蛋白（Code: CSB-MP006920HU(A4)）產(chǎn)品，助力您在DKK1機(jī)制方面的研究或其潛在臨床價值的探索（點擊查看DKK1全系列產(chǎn)品：蛋白；抗體；試劑盒）。
DKK1蛋白
Recombinant Human Dickkopf-related protein 1(DKK1) (Active) （Code: CSB-MP006920HU(A4))
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The purity was greater than 95% as determined by SDS-PAGE. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
-AC1.jpg)
Immobilized Human DKK1 at 2 μg/mL can bind Anti-DKK1 recombinant antibody (CSB-RA006920MA1HU), the EC50 is 1.283-2.544 ng/mL.
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