MUC16（CA125）：抗癌潛力靶點，更多癌癥預測新標志
日期：2021-01-23 11:40:27
2020年11月9日，韓國OncoQuest Pharmaceuticals子公司OncoQuest Pharma USA宣布，在研MUC16單抗藥物Oregovomab已在美國臨床試驗中心完成針對原發性卵巢癌患者的首例患者用藥。這也意味著靶向MUC16藥物，將為卵巢癌患者的治療帶來新的希望。同樣值得關注的是，近年來，MUC16在其它腫瘤中所扮演角色也被進一步發掘，如2020年12月25日，發表在Molecular Therapy（影響因子：8.986）雜志上的一篇文章揭示了MUC16在胰腺癌方面的新型調控機制 [1]。那么MUC16是什么？它主要的功能是什么？靶向MUC16在腫瘤靶向治療方面的前景如何？看完這篇文章，相信你會有所收獲。
1. MUC16的結構
MUC16又稱CA125，是粘蛋白家族（MUC）家族的成員之一，屬于I型跨膜粘蛋白。MUC16作為MUC家族中最大的糖蛋白，其基因位于人染色體19p13.2，由179 kb基因組DNA編碼，共編碼了22152個氨基酸 [2]。該蛋白由以下幾個結構域組成：N端結構域，含有約12070個氨基酸，富含絲氨酸和蘇氨酸；串聯重復結構域，含有60多個由156個氨基酸隨機重復組成的串聯結構域以及16個重復的SEA結構域；C端結構域，也就是跨膜結構域，含284個氨基酸，可細分為胞外段、跨膜段和胞質尾端（cytoplasmic tail，CT）。其中，CT是由32個氨基酸所組成，這些氨基酸為磷酸化提供了潛在位點，這可能與MUCl6將參與某些信號通路有關 [3, 4] （圖1）。
圖1. MUC16結構示意圖
*本圖來源于MUC16結構示意圖 出版物[4]。
與其他跨膜型粘蛋白不同的是，MUC16沒有EGF（表皮生長因子）樣結構域，且攜帶有16個SEA結構域，相對于MUC家族中一些其他只含有1個或幾個SEA結構域的MUC而言 [3]，MUC16這種特殊的結構可能激活某些腫瘤信號通路 [5]。
2. MUC16的表達與功能
MUC16常表達于眼表（包括角膜和結膜）、呼吸道和女性生殖道黏膜上皮等多個組織器官 [6]。MUC16在正常的子宮內膜組織中，特別是在腺體和上皮細胞中，以及宮頸粘液中也有表達 [7]。
MUC16是一類高分子量、高度糖基化蛋白，在正常組織中，為表皮細胞提供了足夠的親水性和潤滑功能，并為表皮層構筑起一道保護屏障抵御外來顆粒和感染因子 [9]。在眼表上皮中的研究表明，正常表達的MUC16在提供眼部潤滑，幫助眨眼等運動中起重要作用[10]。
然而，異常表達的MUC16往往是多種疾病的誘因。比如，高表達的MUC16是誘發干眼癥的關鍵因素 [11]。此外，研究發現MUC16在許多相對良性的病癥中表達水平居高，如子宮內膜異位癥 [12]、子宮腺肌癥 [13]、卵巢囊腫 [14]、肝硬化 [15]、糖尿病 [16]、胸膜炎 [17]和腹膜炎 [18] 等。更為重要的是，越來越多的研究發現異常表達的MUC16與多種癌癥進展相關 [1, 2, 3, 5]，尤其是在卵巢癌中 [19]。
3. MUC16與腫瘤信號通路的關系
前面提到，MUC16是最大的糖蛋白，由于其巨大的分子量，使得研究其信號通路及其在腫瘤中的作用機理變得極為困難。已有研究發現，在卵巢癌中，MUC16的過表達可穩定β-catenin蛋白并促其進入細胞核從而激活Wnt信號通路 [20]。另外有報道指出，在乳腺癌中，MUC16與酪氨酸激酶JAK2的相互作用誘導乳腺癌細胞增殖 [21]。
事實上，MUC16在正常細胞中的表達受到復雜的調控影響，其表達通常被上皮細胞極性限制。然而，在癌變過程中，細胞極性喪失后，MUC16表達于全部的上皮細胞表面，并與多種生長因子相互作用，調節其下游信號通路，誘導癌癥的發展 [3]。
如圖2所示，MUC16和腫瘤信號通路的聯系主要有以下幾種，（a）MUC16-siglec-9：MUC16與NK細胞表面的抑制性受體siglec-9結合，從而發揮免疫抑制作用，為腫瘤細胞提供免疫保護機制；（b）MUC16-galectin-1/3：MUC16被認為是Galectin的反受體，如Gal-1和Gal-3，但其在腫瘤發生中的作用尚待解讀；（c）MUC16-Mesothelin：MUC16與間皮素相互作用介導腫瘤細胞轉移到腹膜；（d）MUC16-選擇素：MUC16能結合內皮細胞表面的E-選擇素和淋巴細胞表面的L-選擇素，促進腫瘤細胞轉移；（e）MUC16-JAK2：MUC16與酪氨酸激酶（JAK2）的相互作用，一方面，導致cyclin-D1上調，促進腫瘤細胞增殖（見圖2中實心箭頭），另一方面，導致MO2和NANOG等基因上調，使得腫瘤干細胞表型和轉移能力增強（見圖2中虛線箭頭） [22]。
圖2. MUC16和腫瘤信號通路的關系
*本圖來源于Cancer research 出版物[22]。
4. 靶向MUC16在腫瘤治療中的應用和前景
眾所周知，MUC16是卵巢癌中過度表達的一種腫瘤特異性抗原，目前是臨床上應用最為廣泛的，診斷卵巢癌的重要血清生物標志物。近期，MUC16單抗藥物Oregovomab已用于原發性卵巢癌患者的用藥。其次，另一項抗MUC16抗體藥物（JCAR-020）正處于臨床一期，同樣是用于卵巢癌靶向治療。不難看出，對于靶向MUC16抗體藥物的研發正是發展階段，也就是說，目前市場上還沒有FDA批準的MUC16靶向藥物?！?020年卵巢癌藥物全球市場報告》提出，到2022年全球卵巢癌藥物市場價值19.9億美元，預計到2035年卵巢癌患者人數將上升55%。數據表明了MUC16靶向藥巨大的市場潛力，相信很快會有更多藥企或研究者投入對靶向MUC16藥物的研發，以搶占在未來市場中的地位。
不僅如此，越來越多的研究發現MUC16在其它腫瘤中過度表達，包括子宮內膜癌 [23]、輸卵管癌 [24]、胰腺癌 [25]、結腸癌 [26]、腹膜癌 [27]、鼻咽癌 [28]、肺癌 [29]、乳腺癌 [30]和胃癌 [31]等，這些研究結果表明MUC16可能是一個非常誘人的抗腫瘤抗體藥物靶點。由于MUC16發現的歷史較短，靶向MUC16在眾多腫瘤治療中的作用有待探索。相信隨著對MUC16研究的不斷深入，其在腫瘤治療中也將發揮越來越重要的生物學價值。因此，MUC16有望作為更多腫瘤的預測新標志，為抗癌治療提供新策略。
MUC16蛋白
● Recombinant Human Mucin-16(MUC16),partial (Active) (Code: CSB-MP704410HU3c7)
(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized MUC16 at 10 μg/ml can bind MSLN (CSB-MP015044HUc9), the EC50 is 460.7-662.2 ng/ml.
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