1. 什么是罕見病？

罕見病，又被稱為“孤兒病”，指發(fā)病率極低的疾病。然而，對于罕見病的具體界定標準，在不同國家和地區(qū)存在一定的差異。在美國，罕見病是指患病人數少于20萬，或者發(fā)病率低于1/1500的疾病；歐盟則將發(fā)病率不超過5/10000的疾病定義為罕見病；在日本，患病人數少于5萬，或者發(fā)病率低于1/2500的疾病被認定為罕見病。在中國，目前尚未有統(tǒng)一的官方定義，通常參考世界衛(wèi)生組織（WHO）的標準，即患病人數占總人口的0.65‰ - 1‰之間的疾病被歸為罕見病。

2. 罕見病的發(fā)病原因

罕見病的發(fā)病原因，主要可以歸結為遺傳因素和環(huán)境因素兩大類。約80%的罕見病是由遺傳因素導致的，這些疾病通過常染色體顯性、隱性或X連鎖遺傳等方式傳遞，主要是由基因突變引起的，可能涉及單個或多個基因。此外，環(huán)境因素也不容忽視，例如化學物質、輻射、病毒感染等都可能誘發(fā)基因突變，從而導致罕見病的發(fā)生。孕期母親的生活習慣、飲食以及接觸的有害物質等，也可能增加胎兒患罕見病的風險。

3. 罕見病的特點

罕見病具有發(fā)病率低、病情嚴重、診斷困難和治療手段有限的特點。因其發(fā)病率低，臨床醫(yī)生對這些疾病的認識往往不足。大多數罕見病在兒童時期發(fā)病，并且呈進行性發(fā)展，會對患者的身體機能造成嚴重損害，甚至危及生命。由于罕見病的復雜性，診斷過程通常漫長且艱難，患者往往需要輾轉多家醫(yī)院才能確診，這很容易延誤治療時機。目前，罕見病的有效治療方法相對有限，許多患者面臨無藥可醫(yī)的困境，而部分治療藥物價格昂貴，給患者家庭帶來了沉重的經濟負擔。

4. 罕見病的分類方式

4.1 按系統(tǒng)器官分類

• 神經系統(tǒng)罕見病：亨廷頓舞蹈癥、脊髓性肌萎縮癥、遺傳性痙攣性截癱、結節(jié)性硬化癥、神經纖維瘤病等。
• 血液系統(tǒng)罕見病：地中海貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、戈謝病、遺傳性球形紅細胞增多癥、血小板無力癥等。
• 內分泌系統(tǒng)罕見病：先天性腎上腺皮質增生癥、先天性甲狀腺功能減退癥、特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥、1型糖尿病等。
• 免疫系統(tǒng)罕見病：原發(fā)性免疫缺陷病、重癥聯(lián)合免疫缺陷病、自身免疫性淋巴增殖綜合征、自身免疫性淋巴增殖綜合征、自身炎癥性疾病、普通變異型免疫缺陷病等。

4.2 按遺傳方式分類

• 常染色體顯性遺傳罕見病：馬凡綜合征、神經纖維瘤病、家族性高膽固醇血癥、多囊腎病、成骨不全癥等。
• 常染色體隱性遺傳罕見病：囊性纖維化、苯丙酮尿癥、脆性X綜合征、肌營養(yǎng)不良癥、泰-薩病等。
• X連鎖遺傳罕見病：血友病A、紅綠色盲、脆性X綜合征、G6PD缺乏癥、Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥等。

4.3 按發(fā)病機制分類

• 單基因罕見病：鐮狀細胞貧血、地中海貧血、肌營養(yǎng)不良癥、囊性纖維化、馬凡綜合征等。
• 多基因罕見病：先天性心臟病、多囊腎病、青少年特發(fā)性脊柱側彎等。
• 染色體異常罕見病：唐氏綜合征、脆性X綜合征、特納綜合征、克氏綜合征、5p缺失綜合征等。

5. 罕見病藥物研發(fā)進展

近年來，隨著對罕見病研究的深入以及技術的不斷進步，罕見病藥物研發(fā)取得了顯著進展，越來越多的新藥進入臨床試驗階段，部分已成功獲批上市，為罕見病患者帶來了希望。以下為部分罕見病藥物靶點及相關研究進展：

• TFPI：輝瑞創(chuàng)新藥物HYMPAVZI?已獲FDA批準，用于規(guī)律性治療不伴凝血因子抑制物的血友病A（先天性凝血VIII因子缺乏癥）或血友病B（先天性凝血IX因子缺乏癥）的12歲以上患者，以減少出血的發(fā)作。HYMPAVZI是美國首個且唯一獲批用于治療血友病A及血友病B的抗組織因子途徑抑制劑，也是美國首個通過預充自動注射筆給藥的血友病創(chuàng)新療法。
• TNFRSF13C：與多種自身免疫性疾病及淋巴系統(tǒng)疾病相關。目前針對此靶點的藥物研發(fā)多處于臨床前研究階段，主要聚焦于通過調節(jié)該受體的活性，來調控B細胞的活化與分化，從而改善疾病癥狀。在研適應癥包括有溫熱型自身免疫性溶血性貧血、彌漫性硬皮病、原發(fā)性干燥綜合征、邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤等。
• CD40LG：在一些罕見的免疫缺陷病和自身免疫性疾病中，CD40LG起著關鍵作用。目前有部分針對CD40LG的單克隆抗體藥物處于早期臨床試驗階段，旨在通過阻斷CD40LG與CD40的結合，調節(jié)免疫細胞的功能，恢復正常的免疫平衡。
• TTR：在轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）這一罕見病中，TTR是關鍵靶點。目前已有多款藥物獲批上市，如輝瑞的tafamidis，通過穩(wěn)定TTR的結構，阻止其錯誤折疊和聚集，從而延緩疾病進展。此外，還有一些在研藥物，如ASO和siRNA類藥物，旨在從基因層面降低TTR的表達，為ATTR患者提供更多治療選擇。
• CSF2：在調節(jié)免疫細胞的增殖、分化和功能方面發(fā)揮重要作用。針對CSF2靶點的藥物研發(fā)主要針對一些罕見的免疫缺陷病和自身免疫性疾病。目前有部分小分子抑制劑和單克隆抗體處于臨床前研究或早期臨床試驗階段，通過抑制CSF2的信號傳導，調節(jié)免疫細胞的活性，改善疾病癥狀。
• MAPT：在一些神經退行性罕見病，如額顳葉癡呆等疾病中，異常的MAPT蛋白聚集是重要的病理特征。目前針對MAPT靶點的藥物研發(fā)主要集中在抑制tau蛋白的聚集、促進其降解以及調節(jié)其磷酸化水平等方面。一些小分子化合物和抗體藥物處于臨床前研究和早期臨床試驗階段。
• IL13：在多種自身免疫性和過敏性罕見病中發(fā)揮關鍵作用。已有針對IL13的單克隆抗體藥物獲批用于治療哮喘等疾病，在罕見病領域，針對嗜酸性粒細胞性食管炎等罕見病的相關研究也在進行中。部分藥物處于臨床試驗階段，通過阻斷IL13的信號通路，減輕炎癥反應，改善患者癥狀，有望為相關罕見病患者帶來新的治療希望。
• CD47：在多種血液系統(tǒng)罕見病和實體瘤中表達異常，其與信號調節(jié)蛋白α（SIRPα）結合后，可發(fā)出“別吃我”信號，幫助腫瘤細胞逃避巨噬細胞的吞噬。針對CD47靶點的藥物研發(fā)主要集中在開發(fā)阻斷CD47 - SIRPα相互作用的抗體或小分子抑制劑。在罕見病方面，部分藥物在骨髓增生異常綜合征等血液系統(tǒng)疾病中開展臨床試驗，初步顯示出一定的治療潛力。
• SEMA4D：參與細胞間通訊、免疫調節(jié)和血管生成等過程。在罕見病藥物研發(fā)中，針對SEMA4D靶點的研究主要集中在自身免疫性疾病和神經退行性疾病領域。目前處于臨床前研究階段，通過調節(jié)SEMA4D的信號傳導，探索改善疾病進程的可能性。
• BTLA：一種重要的免疫調節(jié)分子，在自身免疫性疾病和免疫缺陷病等罕見病中具有潛在的治療靶點價值。目前針對BTLA的藥物研發(fā)處于早期階段，主要是研究其在免疫調節(jié)網絡中的作用機制，以及開發(fā)能夠調節(jié)BTLA活性的生物制劑或小分子化合物，為后續(xù)的臨床試驗奠定基礎。

6. 罕見病藥物研究相關產品

6.1 靶點蛋白

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6.2 重組抗體

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6.3 ELISA試劑盒

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