Nature:誰是腫瘤中最危險的細胞

日期：2014-07-31 09:17:57

來自Dana-Farber癌癥研究所的研究人員在《自然》（Nature）雜志上發表論文稱，發現在癌變腫瘤中許多的細胞亞群之間為奪得優勢而相互爭斗，最危險的并非那些以最快速度增殖的細胞亞群。

這些研究結果對于采用精準施藥來治療癌癥具有重要的意義。研究作者解釋說：醫生需要確定哪些細胞亞群真正地推動了腫瘤生長和轉移，選擇出一些藥物來靶向這些細胞中的關鍵基因。想當然地認為應該靶向最大、最占優勢的細胞亞群，也許是個錯誤。

研究的資深作者、Dana-Farber癌癥研究所的Kornelia Polyak博士說：“腫瘤具有遺傳異質性——它們都是由多個癌細胞亞群所構成，每個腫瘤都具有自身的基因組標記或基因突變模式，這一點已得到充分確證。我們想要探究使得這些亞群能夠共存的因子，理解具有最大增殖能力的細胞亞群并不總是接管腫瘤的原因。”

長期以來人們都認為，加速癌細胞增殖的突變也是導致腫瘤生長的原因。的確，當腫瘤細胞生長不受抑制時（這發生于實驗室培育的腫瘤細胞中），最快速增殖的細胞亞群生長速度會超過其他的細胞亞群。然而在真實的腫瘤中，由于諸如空間、營養物質和氧氣等環境因素的限制，細胞生長受到抑制。因此，相比實驗室條件下腫瘤的生長速度往往要慢得多。快速生長細胞的存在并不一定導致了腫瘤擴大，因為較高的細胞死亡率抵消了它們的快速生長率。如果一個癌細胞亞群“弄清楚”了如何改變腫瘤環境，那么就可以除去對于腫瘤生長的某些限制，相比于腫瘤內的其他細胞亞群這些細胞亞群具有一種競爭優勢。

為了模擬癌癥患者體內發生的事件，研究人員將乳腺癌樣本植入到實驗動物體內。一組樣本生成的腫瘤生長速度極慢，盡管這些腫瘤內的細胞增殖迅速，表明腫瘤受到了一些環境因素的限制。研究人員利用這些生長不良的腫瘤生成了幾種癌細胞亞群，每個細胞亞群均過度生成與腫瘤生長相關的一種不同的蛋白質。

研究人員隨后完成了一系列的測試，他們將單一的細胞亞群和原始的細胞樣本或是幾種細胞亞群的混合物植入到小鼠體內，觀察了生成腫瘤的生長情況。他們發現兩個細胞亞群：一個過度生成CCL5蛋白，另一個過度生成IL11蛋白，能夠突破限制驅動腫瘤生長。

Polyak 說：“令人驚訝的是，細胞亞群驅動腫瘤生長的能力與它們在腫瘤中的競爭性擴張無關。”過度生成IL11的細胞亞群能夠解除環境限制促進腫瘤生長。由于其他的細胞亞群也從中得到了益處，其沒有因這種能力獲得競爭優勢。另一方面，過度生成LOXL3的細胞亞群接管了大部分的腫瘤，但卻不能提高整體的腫瘤生長。

有趣的是，當研究人員將由IL11亞群和LOXL3亞群構成的腫瘤植入小鼠體內時，腫瘤生長非常快速，但LOXL3細胞亞群最終在同IL11細胞亞群的競爭中勝出，當恢復環境限制時導致了腫瘤崩塌。

研究人員發現當有多個細胞亞群存在于同一腫瘤中時，它們互相干擾彼此擴張。這表明一旦腫瘤內出現異質性，它往往會持續存在，因為單一的細胞亞群很難接管整個腫瘤。這樣的共存使得各種細胞亞群之間發生互作。事實上，研究人員發現當多個細胞亞群存在于同一腫瘤中時，腫瘤生長更快，也具有轉移性，而在由任一細胞亞群構成的腫瘤中則沒有觀察到這些現象。

Polyak 說：“癌癥精確治療的目的是殺死驅動腫瘤生長的細胞亞群，即便其他的細胞亞群更加強勁地增殖。靶向快速增殖的細胞亞群實際上是有害的，通過除去競爭者，那樣的藥物可以幫助驅動生長的細胞亞群，由此促進整個腫瘤的生長。我們需要確定我們靶向的是真正的驅動細胞。”