《Cell》全面揭示體細(xì)胞重編程的路障

日期：2014-07-31 09:17:35

來自加州大學(xué)舊金山分校的一項干細(xì)胞研究新發(fā)現(xiàn)，也許有一天會促成更簡化的程序獲得干細(xì)胞，轉(zhuǎn)而應(yīng)用于培育出可替代衰退身體部位的組織。科學(xué)家們將他們的研究結(jié)果發(fā)布在《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

這項研究工作是建立于體細(xì)胞重編程基礎(chǔ)上。體細(xì)胞重編程是指將成體細(xì)胞重編程逆轉(zhuǎn)至胚胎狀態(tài)，使它們重新獲得變?yōu)樗屑?xì)胞類型的潛能的一個過程。

或許很快這一過程的效率就能得到提高。加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家們鑒別出了，在人類成體細(xì)胞中抑制必要的基因活性重編程的一些生物化學(xué)信號通路。他們發(fā)現(xiàn)，除去這些障礙可以提高干細(xì)胞的生成效率。

該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、加州大學(xué)舊金山分校Eli和Edythe Broad再生醫(yī)學(xué)與干細(xì)胞研究中心成員、產(chǎn)科學(xué)、婦科學(xué)和生殖科學(xué)副教授Miguel Ramalho-Santos博士說：“我們的新研究工作對于再生醫(yī)學(xué)和癌癥研究均具有重要的意義。”

早期的研究發(fā)現(xiàn)，取得特化的成體細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)發(fā)育時鐘可奪去成熟細(xì)胞獨特的身份和特征，使得它們變?yōu)槔碚撋峡捎糜谔娲薪M織類型的、永生的可重編程細(xì)胞。日本科學(xué)家山中伸彌（Shinya Yamanaka）與英國科學(xué)家John Gurdon由此獲得了2012年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

一直以來人們都在努力用獲取自早期人類胚胎的干細(xì)胞來培育組織，這些誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)被視作是另一種可供選擇的實驗方法。盡管人們相信iPS細(xì)胞具有良好的前景，并對iPS研究感到十分興奮，然而成體細(xì)胞成功轉(zhuǎn)化為iPS細(xì)胞的比例卻往往較低，且生成的細(xì)胞通常還保留了其早期生命階段作為特化細(xì)胞時的一些痕跡。

研究人員是通過迫使成體細(xì)胞內(nèi)的一些多能性誘導(dǎo)基因激活，借助這一過程反轉(zhuǎn)細(xì)胞成熟的時鐘來生成干細(xì)胞。

Ramalho-Santos說：“從發(fā)現(xiàn)iPS細(xì)胞之時起，人們就認(rèn)識到衍生iPS細(xì)胞的特化細(xì)胞并非空白狀態(tài)。它們自身表達(dá)的一些基因有可能抵制了重編程。”

然而迄今為止對于究竟是什么阻礙了重編程卻仍知之甚少。“現(xiàn)在，通過采用遺傳方法除去多個重編程障礙，我們發(fā)現(xiàn)可大大提高iPS細(xì)胞的生成效率。這一研究發(fā)現(xiàn)將促使加速安全、有效地利用iPS細(xì)胞和其他的重編程細(xì)胞，”Ramalho-Santos說。

研究人員發(fā)現(xiàn)不只單獨的基因充當(dāng)了障礙，還有數(shù)組基因協(xié)同作用通過不同機制設(shè)置了重編程的路障。“在幾乎所有的細(xì)胞功能水平上，都有一些基因以復(fù)雜的協(xié)同方式發(fā)揮作用對抗了重編程，”Ramalho-Santos說。這些機制有可能幫助了成體細(xì)胞維持它們的身份和功能作用。

“就像英國數(shù)學(xué)家、作家劉易斯•卡洛爾(Lewis Carroll)在《愛麗絲鏡中奇遇記》中描寫紅皇后所言的情景：‘你必須盡力不停地跑，才能使你保持在原地’。成體細(xì)胞似乎付出了極大的努力來維持相同的狀態(tài)，”他說。

為了揭示這一從前未知的抑制基因活性生物化學(xué)矩陣，科學(xué)家們必須同時掌握幾種不同的實驗室技術(shù)。他們結(jié)合最前沿的遺傳、細(xì)胞和生物信息學(xué)技術(shù)，全面鑒別了充當(dāng)人類iPS細(xì)胞生成障礙的基因，并探究了這些新障礙的作用機制。

根據(jù)Ramalho-Santos所說，除了維持我們成體組織的完整性，這些障礙基因有可能還在其他的疾病中發(fā)揮了重要的作用，其中包括阻止某些癌癥。