Nature重要發(fā)現(xiàn)：“轉(zhuǎn)瞬即逝”的突變
日期：2014-07-28 09:08:47
細(xì)菌和真菌一類的微生物可通過讓抗生素或抗真菌藥物靶向的基因獲得突變來(lái)逃避治療。這些永久的突變一度被認(rèn)為是抗藥菌株進(jìn)化的唯一途徑。現(xiàn)在，一項(xiàng)新研究證實(shí)微生物還可利用短暫地沉默藥物靶點(diǎn)即表突變（epimutation）來(lái)獲得耐藥利益。
盡管是在稱作為卷枝毛霉菌（Mucor circinelloides）的真菌中發(fā)現(xiàn)這一新機(jī)制，其他的真菌、細(xì)菌、病毒以及生物體也有可能利用了它來(lái)抵抗各種藥物治療。這些研究結(jié)果發(fā)表在7月27日的《自然》（Nature）雜志上。
論文的資深作者、杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子遺傳和微生物學(xué)教授Joseph Heitman博士說：“這一機(jī)制使得生物體更加地靈活。就像傳統(tǒng)的婚姻一樣，經(jīng)典孟德爾突變是一種永久性的具有約束力的決策。這些表突變則更類似于同居，是可以逆轉(zhuǎn)的。如果條件發(fā)生改變，更容易恢復(fù)至原來(lái)的樣子。”
這些表突變是如此的短暫，事實(shí)上研究人員幾乎就沒有理會(huì)過它們。Heitman博士和Maria Cardenas實(shí)驗(yàn)室的研究生Cecelia Wall，一直在尋找能夠使人類真菌病原體卷枝毛霉菌抵抗抗真菌藥物FK506（又叫做他克莫司）的突變。這一病原體可引起罕見但卻致命性的真菌感染毛霉菌病——這是一種主要累及免疫系統(tǒng)虛弱個(gè)體的新興傳染病。
按照大多數(shù)典型的耐藥實(shí)驗(yàn)，Wall首先將這一病原體放在包含有抗真菌藥的培養(yǎng)皿中培養(yǎng)。她發(fā)現(xiàn)一些在治療中存活下來(lái)的生物體看起來(lái)有點(diǎn)不同，比它們的親代真菌要小且更集中。隨后Wall分離出了這些真菌，并對(duì)FK506的靶點(diǎn)FKBP12基因進(jìn)行了測(cè)序，尋找賦予這種耐藥性的突變。
然而，在大約三分之一的分離菌株中她無(wú)法檢測(cè)到任何的突變。更重要的是，她發(fā)現(xiàn)在她拿走藥物后，許多的突變體持續(xù)“消失”，看起來(lái)不太像突變體，變得更像它們的親代。
論文的主要作者、Heitman和Cardenas實(shí)驗(yàn)室博士后工作人員Silvia Calo說：“這是一個(gè)你有可能在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)了某物，卻丟棄了它的例子。你在一個(gè)基因中尋找突變，當(dāng)你在一些分離物中沒有發(fā)現(xiàn)突變時(shí)，你決定不再對(duì)這些東西繼續(xù)研究，轉(zhuǎn)而將焦點(diǎn)放到其他東西上。我們則是想知道究竟發(fā)生了什么。”
研究人員一開始懷疑，RNA干擾(RNAi)是否可能是這種不穩(wěn)定耐藥的原因。RNAi是利用一些RNA來(lái)沉默特異基因的一種現(xiàn)象。盡管RNAi并不存在于所有生物體中，由于合作者Rosa Ruiz-Vazquez和Santiago Torres-Martinez開拓性的研究工作，研究人員知道RNAi活躍于卷枝毛霉菌中。
因此，Calo在耐藥分離菌株中查看了一些小RNAs（RNAi的一種標(biāo)記）的存在。在包含FKBP12突變的分離菌株中她沒有發(fā)現(xiàn)小RNAs，但在缺乏突變的分離菌株中則找到了它們。重要的是，Calo發(fā)現(xiàn)這些小RNAs只沉默FKBP12基因，而不影響基因組中任何其他的位點(diǎn)。這些結(jié)果證實(shí)了卷枝毛霉菌可以兩種方式：或通過永久的突變穩(wěn)定地，或通過可逆的表突變短暫地形成耐藥。
Calo說：“這種可塑性使得生物體能夠在松開選擇性壓力之時(shí)逆轉(zhuǎn)表觀遺傳突變。否則，當(dāng)一個(gè)基因不需要被沉默時(shí)卻去沉默它會(huì)造成一種能量浪費(fèi)。”
研究人員認(rèn)為這些表突變有可能在各種情況下被利用，使得生物體能夠適應(yīng)不利的環(huán)境，當(dāng)環(huán)境改善時(shí)再轉(zhuǎn)變回來(lái)。盡管他們只在兩種卷枝毛霉菌物種中證實(shí)了表突變，許多對(duì)在曲霉菌和鏈孢菌一類的其他生物體中研究相似不穩(wěn)定行為感興趣的研究人員已經(jīng)在與他們?nèi)〉寐?lián)系。
“就像發(fā)現(xiàn)其他的分子現(xiàn)象如內(nèi)含子或microRNAs一樣，一切都始于一個(gè)例子。我們認(rèn)為或許很快就可以證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)是普遍性的。”
