《EMBO》：用光“遙控”癌細(xì)胞的行為

日期：2014-07-03 08:53:57

最近，奧地利科學(xué)技術(shù)研究所（簡(jiǎn)稱IST）的助理教授Harald Janovjak，與維也納醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所的副教授Michael Grusch合作，用光來(lái)“遙控”癌細(xì)胞的行為，相關(guān)研究結(jié)果本周發(fā)表在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)刊物《The EMBO Journal》。這項(xiàng)研究首次將光遺傳學(xué)的新領(lǐng)域應(yīng)用于癌癥研究。

為了了解細(xì)胞信號(hào)的動(dòng)態(tài)，研究人員需要激活和失活細(xì)胞膜受體蛋白，該蛋白充當(dāng)細(xì)胞外部和內(nèi)部世界的繼電器。理想的情況下，這種激活發(fā)生在較短的時(shí)間內(nèi)（幾秒到幾分鐘）和定向的位置上（微米到毫米）。然而，這樣一種高精確度水平的激活，用當(dāng)前的藥理學(xué)和遺傳學(xué)方法不能完成。光遺傳學(xué)利用光控制細(xì)胞的活性，優(yōu)點(diǎn)是，可在空間和時(shí)間上精確地應(yīng)用和消除光。Janovjak、Grusch和同事們重新設(shè)計(jì)了受體酪氨酸激酶（RTKs），RTKs是基本的細(xì)胞表面受體，可在光的控制下檢測(cè)生長(zhǎng)因子和激素。

當(dāng)一個(gè)信號(hào)分子與細(xì)胞表面的RTKs結(jié)合時(shí)，兩個(gè)受體在一個(gè)稱為二聚化的過(guò)程中，彼此結(jié)合在一起。這一過(guò)程可激活細(xì)胞中的信號(hào)。Janovjak、Grusch和同事們將哺乳動(dòng)物RTKs激活細(xì)胞信號(hào)的那部分，與一個(gè)光-氧-電壓-傳感域（他們?cè)邳S綠色藻類中發(fā)現(xiàn)的一種可逆光傳感器）連接在一起。在工程受體中，二聚化步驟和隨后的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，現(xiàn)在可以通過(guò)光打開和關(guān)閉，因?yàn)樵孱惖鞍踪|(zhì)可以感知光，并彼此結(jié)合在一起。在癌細(xì)胞中，該工程受體的激活，可導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)變化、增殖和基因表達(dá)和腫瘤惡性增加的特性。在血細(xì)胞中，激活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞出芽，是新血管形成的典型特征。

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Janovjak和Grusch開發(fā)的光激活二聚化調(diào)控的RTKs，是第一個(gè)光激活的哺乳動(dòng)物受體二聚化的例子。該工程受體可以通過(guò)顯微鏡很容易實(shí)現(xiàn)的光強(qiáng)度，在動(dòng)物模型中進(jìn)行精確控制。在癌癥和血管內(nèi)皮細(xì)胞中，新開發(fā)的受體會(huì)觸發(fā)復(fù)雜的細(xì)胞程序。這些細(xì)胞代表新的模型，它們的行為受到光的控制，可以用作發(fā)現(xiàn)藥物的新方法。在癌癥中，不受控制的細(xì)胞信號(hào)激活會(huì)導(dǎo)致惡性腫瘤相關(guān)的特征，與之不同的是，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的光激活可以提高細(xì)胞的存活率和退行性疾病的功能。