Nature子刊：RNA測序鑒定小膠質細胞獨特表達基因

日期：2013-11-19 10:03:20

馬薩諸塞州綜合醫院（MGH）的研究者采用一種新的測序方法，鑒定了一組被腦免疫細胞——稱為小膠質細胞——用來感知需要其做出反應的致病組織、毒素或損傷細胞的基因。這些基因的鑒定，能使我們更好地理解小膠質細胞在正常大腦和神經退行性疾病中的作用，為保護諸如阿爾茨海默氏病和帕金森氏綜合癥引起的損傷帶來了新的方向。這項研究發表在最近的Nature Neuroscience雜志上。

本文的高級作者、MGH免疫和炎癥疾病中心和傳染性疾病部門的醫學博士Joseph EI Khoury說，“這是第一次，我們能夠對被小膠質細胞用來感知它們周圍環境的一組基因——我們稱為小神經膠質細胞sensome——進行定義。這些基因的鑒定將使我們通過發展上調或者下調它們表達的方法，在中樞神經系統疾病中特定地靶定它們。”

小膠質細胞，是神經膠質細胞的一種，相當于腦和脊髓中的巨噬細胞，是中樞神經系統中的第一道也是最主要的一道免疫防線。小膠質細胞為了感知感染物質、炎癥和受傷/死亡細胞的存在，不停地“勘察”著它們周圍的環境。根據它們所遇到的情況，小膠質細胞能以一種保護方式——吞沒致病組織、毒素或者受傷細胞——做出反應，或者釋放毒性物質，直接破壞細菌或受感染的腦細胞。因為這個毒害神經的反應也能損傷健康的細胞，因此，使其保持在受控制狀態是非常必要的，過多激活或失控的小膠質細胞會引起神經毒性，過度的神經毒性被認為是幾種神經退行性疾病引發的損傷的原因。

EI Khoury的研究團隊測定了健康的成年小鼠的小膠質細胞轉錄組——一個細胞轉錄的完整的RNA分子，比較來自相同動物的周緣組織和整個腦組織的巨噬細胞的表達譜。采用一種稱為直接RNA測序的技術——沒有擴增和cDNA合成，較以前的方法更加精確，研究者鑒定了一組在小膠質細胞中獨特表達的基因，檢測了它們的表達水平。作者指出，這是首次由任何哺乳動物腦細胞產生的一個基因表達“快照”。然后，研究者采用熒光原位雙雜交、蛋白組學分析和定量PCR進一步驗證了他們的結果。

因為衰老被認為能夠改變大腦內的基因表達，所以研究者比較了年輕成年小鼠和年老小鼠的sensome。他們發現，與以前的研究結果相反，與潛在的毒害神經的活動——例如破壞神經元——相關的基因的表達，隨著動物的衰老出現了下調，而與感覺和去除病原體相關的神經保護基因的表達出現了增加。EI Khoury指出，早期的研究結果——隨著衰老出現的神經毒性增加，并沒有在細胞的全部表達譜中發現，經常出現在培養細胞中，而不在活體動物中。

EI Khoury 說，“構建小膠質細胞的sensome，能夠使我們早期了解，它們在正常條件下，是如何相互作用和對周圍環境做出反應。下一步我們將研究，在病理情況下發生了什么。我們知道，小膠質細胞在阿爾茨海默氏病和其它神經變性障礙的發展中，變的更有神經毒性，最近的研究，已經鑒定了引起阿爾茨海默氏病風險的小膠質細胞sensome基因中的兩個。下一步我們要定義小膠質細胞和其它人腦細胞的sensome，鑒定在中部神經系統障礙中這些sensome是如何變化的，最終發現在藥理學上安全控制sensome的方法。