Science解析不同尋常的RNA
日期：2013-07-09 09:07:54
人類的蛋白質編碼基因總共有2萬多個，僅占人類全基因組序列的1%。而包括基因、遺傳垃圾和其他序列在內的全部DNA序列都卷曲折疊在我們每個細胞的細胞核中。那么當一個蛋白質或RNA分子在搜索遺傳物質時是如何定位靶基因的呢？
現在來自加州理工學院的生物學家Mitchell Guttman和加州大學洛杉磯分校的Kathrin Plath領導的一個研究人員小組，闡明了一些RNA分子利用它們在三維基因組結構中所處的位置來追蹤到靶基因的機制。該研究發表在7月4日的《科學》（Science）雜志上。
研究結果揭示了一種稱作為lncRNAs的RNAs的獨特作用。2009年，Guttman以及哈佛-麻省理工Broad研究所的同事首次確定了lncRNAs的特征。由于這些lncRNAs定位在蛋白質編碼基因之間，大部分為人們所忽略。Guttman和其他研究人員隨后證實，lncRNAs為參與遺傳信息包裝、調控基因表達的重要蛋白搭建支架，將它們集中到一起，進行了裝配。
在新研究中，研究人員發現lncRNAs可以輕易地找到并結合附近的基因。在可重組遺傳物質的蛋白質的幫助下，這些分子可以拉動其他的相關基因，遷移到新的位點，構建起一個“間隔空間”（compartment），在那里許多基因同時受到調控。
Guttman 說：“現在你可以想象一下，這些lncRNAs將普通功能所需的基因集中到一個物理區域中，不是單個單個地，而將它們當做一個組合來進行調控。它們不只是蛋白質的支架，還是基因的實際組織者。”
新研究將焦點放在了Xist——眾所周知與雌性動物兩條X染色體其中一條關閉相關的一種lncRNA分子上。關于Xist是如何實現這一沉默作用的，研究人員已取得了不少研究發現。例如，我們現在知道，它招募了一個染色質調控因子，幫助它組織和改變染色質結構；RNA的某些特殊區域是完成這一任務的必要條件。盡管科學家們了解了這些信息，但目前仍不清楚在分子水平上，Xist是如何找到它的靶標，并影響整條X染色體的。
為了了解這一過程，Guttman和Broad研究所的同事們開發了一種稱為RAP（RNA Antisense Purification ）的新方法，通過高分辨率測序DNA，來繪制出不同lncRNAs的確切位置。隨后，與加州大學洛杉磯分校Plath研究小組展開合作，他們采用自己的方法以高分辨觀察了當Xist在未分化小鼠干細胞中激活時，X染色體沉默的過程。
Guttman說：“這真是令人感到驚訝。這一RNA并沒有到處去尋找它的靶標。它有自身的應對方法。相當明顯的是，這一RNA確實利用了它的位置信息，找到了在基因組距離上離它很遠的基因，它定位的所有基因實際上在三維空間中都與它非常接近?！?/SPAN>
Guttman說：“在Xist激活之前，X染色體所有的基因均散開，一旦Xist開啟，它會快速地拉動這些基因，形成一云狀物。不僅僅Xist表達水平變得越來越高，Xist還將所有這些相關的基因都帶到了一個物理核結構中。所有這些基因隨后都占據在一個區域內。”
過去已知Xist的A-repeat結構域對于lncRNA沉默X染色體基因至關重要，研究人員發現這一特殊區域也是拉動所有沉默基因的必要條件。當研究人員除去這一結構域時，沉默間隔空間不會形成，因而X染色體不會失活。
Guttman說，這項新研究最令人感到興奮的一個方面在于，它不僅僅是解釋了Xist的運作機制?！霸谖覀兊恼撐?，我們談論了很多關于Xist的信息，而這些結果有可能普遍適用于其他的lncRNAs。新研究提供了第一個直接的證據，揭示了是什么使得lncRNAs變得特別。不同于蛋白質，lncRNAs實際上可以利用它們的基因組信息（它們的環境，它們的位置）來發揮作用，將靶標集合到一起。這使得它們相當的獨特?！?/SPAN>
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