Cell新發(fā)現(xiàn)推翻傳統(tǒng)理論
日期：2012-09-28 07:56:21
動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病發(fā)病的主因，在美國(guó)每年動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)導(dǎo)致上萬(wàn)人死亡。長(zhǎng)期以來(lái)人們一直認(rèn)為心臟和血管中的過(guò)量膽固醇及其所引發(fā)的炎癥會(huì)產(chǎn)生相互作用，并由此帶來(lái)動(dòng)脈粥樣硬化這樣致命的后果。
然而，加州大學(xué)San Diego醫(yī)學(xué)院的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)新研究推翻了這一理論，他們發(fā)現(xiàn)膽固醇的一種前體物質(zhì)實(shí)際上是抑制了炎癥應(yīng)答基因。這一前體分子將有望成為動(dòng)脈粥樣硬化治療藥物的新靶點(diǎn)，該研究發(fā)表將于九月二十八日發(fā)表在Cell雜志上。
有一種免疫細(xì)胞一直“潛伏”在我們的動(dòng)脈壁中，這就是巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞的基本功能是吞噬被免疫系統(tǒng)視為異物或威脅的其他細(xì)胞和物質(zhì)。“當(dāng)它們吞噬細(xì)胞時(shí)，同時(shí)也攝入了其他細(xì)胞所儲(chǔ)存的膽固醇，”該研究的資深作者，加州大學(xué)San Diego醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)系教授Christopher Glass說(shuō)。“因此，巨噬細(xì)胞演化出了非常有效的方式來(lái)代謝并清除多余的膽固醇。”
但有些巨噬細(xì)胞不能妥善處理過(guò)量的膽固醇，這些膽固醇就以泡沫狀脂滴的形式在這些細(xì)胞中累積，這樣的巨噬細(xì)胞有一個(gè)特殊的名稱，泡沫細(xì)胞。這些泡沫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生召集其他免疫細(xì)胞的分子，還會(huì)釋放信號(hào)分子開(kāi)啟特定基因，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。動(dòng)脈粥樣硬化病變是指在動(dòng)脈壁中富含脂肪的泡沫細(xì)胞聚集成塊狀，傳統(tǒng)理論認(rèn)為這是膽固醇累積與炎癥之間相互作用引發(fā)的后果。
Glass及其同事希望通過(guò)實(shí)驗(yàn)了解膽固醇累積引起炎癥的確切機(jī)制，以及巨噬細(xì)胞發(fā)生功能障礙的原因。他們利用形成大量泡沫細(xì)胞的特殊小鼠模型進(jìn)行研究，卻意外得到了顛覆前人理論的兩個(gè)重大發(fā)現(xiàn)。他們的文章不僅描述了動(dòng)脈粥樣硬化損傷的形成機(jī)制，更指出了更有效的治療途徑。
“首先，我們發(fā)現(xiàn)泡沫細(xì)胞的形成抑制了促炎癥基因的活性，這與此前的理論完全相反，”Glass說(shuō)。“其次，我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)幫助正常巨噬細(xì)胞維持膽固醇平衡的分子。當(dāng)這個(gè)分子含量充足的時(shí)候，它就會(huì)啟動(dòng)清除膽固醇的細(xì)胞通路并關(guān)閉膽固醇的合成通路。”
細(xì)胞會(huì)合成膽固醇將其作為細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)組分，在這一過(guò)程中膽固醇的最終前體是desmosterol，這就是Glass提到的關(guān)鍵分子。研究顯示，在動(dòng)脈粥樣硬化病變中desmosterol的正常功能發(fā)生了故障。這項(xiàng)研究顯示，desmosterol能夠減少巨噬細(xì)胞中的膽固醇含量，可以成為減少動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的新治療靶標(biāo)。
Glass還提到，現(xiàn)在就有一種與desmosterol相似的合成分子，可以立即用來(lái)展開(kāi)這方面的研究。此外，科學(xué)家們?cè)谏鲜兰o(jì)五十年代曾開(kāi)發(fā)了一種被稱為triparanol的藥物來(lái)抑制膽固醇合成，這種藥物能夠有效提高desmosterol的水平。當(dāng)時(shí)這種藥物被用于治療心臟病，但隨后人們就發(fā)現(xiàn)這種藥物的副反應(yīng)非常嚴(yán)重，甚至?xí)?dǎo)致失明。這種藥物隨即被禁止出售。“五十年來(lái)科學(xué)已經(jīng)有了長(zhǎng)足的發(fā)展，”Glass說(shuō)。“也許現(xiàn)在我們可以開(kāi)發(fā)出一種無(wú)副作用的膽固醇抑制藥物。”
