Cell大工程：繪制T細胞調控網絡

日期：2012-09-28 07:56:04

紐約大學醫學院的研究團隊進行了一個浩大的工程，對引發克羅恩病、多發性硬化癥和關節炎等炎癥疾病的T細胞進行了研究，揭示了這種細胞的分化過程及其影響臨床癥狀的機制。

“我們發現了數百個與T細胞功能和發育有關的新基因，”文章共同作者，紐約大學基因組和系統生物學中心的副教授Richard Bonneau說。“這一成果拓展了我們對免疫系統自我攻擊類疾病的理解，為相關新藥研發提供了基本框架。”

這些T細胞具有抵抗感染的作用，同時也可能引發炎癥損害組織，導致多種常見的炎癥疾病。在以免疫細胞為基礎的癌癥治療中，T細胞也非常關鍵。T細胞種類很多，而許多疾病的核心問題都與干細胞分化為T細胞的機制有關。

“我們為了解炎癥性T淋巴細胞已經進行了多年的努力，”領導這項研究的紐約大學醫學院分子免疫學教授Dan Littman說，“這些細胞能保護我們免受微生物侵害，但同時也可能引起自體免疫疾病。”

“我們很幸運能夠組成一個包括免疫學家、計算機生物學家和基因組專家的研究團隊，一起來揭開T細胞之謎。從前我們所知的影響T細胞功能的基因很少，而現在我們發現了數百個新基因可供進一步研究。我們希望這些新分子能夠成為相關疾病的‘阿喀琉斯之踵’，使這些疾病能夠被藥物一擊致命。”

這項發現發表在最近一期的Cell雜志上，為了解T細胞調控網絡如何調節基因組表達打下了基礎，T細胞通過這樣的調控網絡將多種環境刺激因素與大量基因表達聯系了起來。這種大型網絡是T細胞前體或干細胞決定其分化的必要核心。此外，研究人員通過計算機技術構建了調控網絡的模型，可用于預測基因抑制藥物對不同T細胞的影響，幫助人們開發新的治療手段抵御相應疾病。

研究人員針對T-helper 17細胞（Th17）進行了研究，揭示了染色體上數千基因表達的調控機制。此前有研究表明Th17細胞與炎癥疾病有關，并確定了其中涉及促炎癥疾病的數百個基因。在這項研究中，研究人員將這些基因一一標注在細胞發育的時間軸上，并將這些信息整合入了一個完整的基因互作模型。

研究人員采用系統生物學方法，集中檢測了多種生物大分子，并獲取了細胞中的多種相互作用。該研究總共包括450組數據，每一組數據都包括了基因表達、染色質結構和橫跨數百萬位點的基因-染色體互用信息。這樣全面性的研究使人們得以在一個更廣闊的水平上認識關鍵性的生物學過程，這就好比從整體上研究汽車功能而非單獨關注頭燈、剎車或者駕駛桿之類的部件。

為了從這樣大量的數據中提取到有意義的結果，研究人員利用統計學技術在海量數據中建立了細胞調控網絡的模型。隨后，他們通過進一步的小鼠實驗來驗證該模型的準確性。他們在小鼠模型中找到了人類疾病的啟示，發現了炎癥疾病為何與大量基因有關的原因。研究人員通過模型鑒別了影響兩千多種基因表達并在Th17細胞調控中具有重要作用的基因。他們發現細胞調控網絡的核心集中了與炎癥疾病有關的大量基因，這些基因是在Th17細胞中控制基因表達或不表達的齒輪。這項研究將幫助人們開發控制炎癥的新治療方法。