Nature：癌癥代謝，過猶不及

日期：2012-09-28 07:56:41

一種受到嚴密調控的酶在癌細胞中平衡了能量生成和來自葡萄糖的大分子合成。通過促進這種酶的活性來打亂這種平衡能夠抑制小鼠體內腫瘤的生長。

癌癥的形成與支持腫瘤細胞增殖活力和生物合成需求的一套代謝改變相關。其中許多的改變是由驅動腫瘤形成的相同遺傳突變所激發，這表明通過藥理學方法使這些腫瘤細胞代謝正?；梢砸种瓢┌Y的進程。糖酵解是生成能夠和大分子前體的一條細胞信號途徑。糖酵解增強是癌癥的一個典型的代謝標志，這使得糖酵解信號通路成為了一個有吸引力的靶標。

近期來自貝斯以色列女執事醫療中心的Anastasiou證實靶向腫瘤細胞中一種常見形式的丙酮酸激酶能夠重新分配葡萄糖源性代謝物的命運遠離生物合成途徑，由此抑制了小鼠中的腫瘤生長。

糖酵解信號生成細胞主要的能量轉移分子——ATP的能力很大程度上依賴于丙酮酸激酶的活性。哺乳動物有各種形式的丙酮酸激酶，腫瘤細胞通常表達M2亞型(PKM2)，相比其他的丙酮酸激酶PKM2顯示降低的酶活性。最初這被認為在癌細胞中有些自相矛盾，癌細胞充分地表達葡萄糖載體和糖酵解酶，協同增進整體糖酵解。但在另外一條活性信號的盡頭，這一薄弱環節的利益在于促使了一些生成的中間產物累積，類似于一個流體柱底部的閉合閥門?，F在研究人員認為這一閥門后代謝物的積聚可能促進了它們轉移至旁路，包括生成大分子構件，其他細胞復制所需的底物。

當證實用更加具有活性的PKM1亞型替代癌細胞中的PKM2導致了小鼠體內更高的丙酮酸激酶整體活性，但減少了大分子合成和腫瘤生長時，對于癌癥中PKM2作用的解釋獲得了動力。一些研究更進一步的支持表明許多在癌細胞中調控PKM2的進程，例如通過酪氨酸磷酸化蛋白結合這種酶，似乎減少而并非促進了它的酶活性。

癌細胞糖酵解的這一圖像，一種可能的意義是促進PKM2活性——實際上，打開了閥門——有可能是通過減少對大分子前體的利用而損害了腫瘤生長。Anastasiou檢測了這一觀點，利用小分子夾緊該酶至一個高度活化的四聚體構象（一種復合物包括酶的四個亞基），隨后分析了腫瘤細胞的糖酵解。他們發現細胞葡萄糖依賴的生物合成中間產物庫被耗盡，由它們供應的通過信號通路的流量受到抑制。用PKM2活化劑分子處理也減少了經受低氧水平的癌細胞的增殖。最后，當作者們通過口服給予PKM2活化劑處理帶瘤小鼠時，他們發現腫瘤中生物合成中間產物的水平受到抑制，實際上減慢了腫瘤生長。重要的是，小分子還導致了PKM2對酪氨酸磷酸化蛋白的阻斷不敏感，表明這些藥物有可能在編程減少丙酮酸激酶活性的腫瘤中提供了持久的代謝效應。

這些PKM2激活的研究為更廣泛地研究代謝和癌癥生物學提供了基礎。Anastasiou和同事們的研究結果表明PKM2以更加精細的方式影響了生物合成。例如，他們發現激活PKM2減少了從葡萄糖代謝到脂肪酸合成一條被視為參與了丙酮酸鹽（一種糖酵解中間產物分子）形成的信號通路的流量?？傊@些新數據表明次于最大的PKM2活性有助于引導代謝產物進入生物合成信號。它借助了一種并不僅僅涉及中間產物累積的機制，只是目前尚未獲得完全的理解。測試通過PKM2激活或其他機制調節糖酵解是否可以延伸到在正常水平條件下抑制細胞增殖將會是有趣的，因為這樣的抑制也是充滿氧的腫瘤快速生長區域所需要的。

推動了解PKM2的功能，現在操控它來抑制腫瘤生長，表明了癌癥代謝研究焦點的轉變。從上世紀20年代Otto Warburg關于腫瘤糖酵解的早期試驗開始，該領域的工作主要集中于腫瘤生成能量的機制。然而近期的研究獲得了癌細胞中代謝網絡更廣闊的視野，從而導致了更深入地了解生物合成、氧化還原動態平衡和支持細胞生存和增殖的代謝的其他方面的復雜性。這些研究揭示了代謝在細胞信號和基因表達調控中許多意想不到的作用，將代謝酶的范圍延伸到基本上細胞生物學的每個領域。這些新發現的功能域癌癥高度相關。例如，PKM2也充當了基因表達的激活子，這使得它具有不依賴于酶功能的增殖促進活性。

最后，Anastasiou等證明了腫瘤代謝調控中的一個重要概念。他們表明激活的PKM2抑制了細胞增殖，但嚴重抑制這種酶已知具有相似的效應，可在小鼠中誘導腫瘤消退。有可能細胞增殖的最高程度是促成生物合成的代謝網絡受到精細調控的結果，但最大程度的激活會適得其反。這些節點或許是在代謝網絡中最容易受到破壞的控制點，鑒別它們應該會為癌癥中的代謝治療提供最好的機會。