Cell：小果蠅又添大用途
日期：2012-09-28 07:55:37
人們曾經(jīng)認(rèn)為瘦素leptin這種代謝激素只存在于脊椎動物體內(nèi)，然而最新研究顯示果蠅體內(nèi)也存在著這樣的分子。瘦素leptin是一種營養(yǎng)感應(yīng)器，它負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)能量攝入與能量消耗并控制著食欲，因此引起了肥胖癥和糖尿病研究者們的強(qiáng)烈興趣。然而迄今為止，用于研究這一關(guān)鍵性激素的模型只局限于小鼠等復(fù)雜的哺乳動物。而這一新發(fā)現(xiàn)使果蠅有望成為肥胖癥研究的基礎(chǔ)模型，這將大大推動肥胖癥研究的進(jìn)展。
“Leptin是很復(fù)雜的分子，”文章第一作者，哈佛醫(yī)學(xué)院發(fā)育生物學(xué)博后Akhila Rajan說。“這種激素在演化中獲得了越來越復(fù)雜的功能。而我們此次在果蠅中發(fā)現(xiàn)的是分子極可能是Leptin最原始的形態(tài)。”該發(fā)現(xiàn)將于九月二十八日發(fā)表在Cell雜志上。
生物體要想在各種條件下保證正常功能，其生理系統(tǒng)必須要能維持穩(wěn)定狀態(tài)（或稱“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”）。能量平衡是很關(guān)鍵的內(nèi)穩(wěn)態(tài)機(jī)制，需要協(xié)調(diào)食物攝取、營養(yǎng)儲存和能量需求之間的平衡。Leptin將機(jī)體的肪儲存與卡路里攝入掛鉤，由此來調(diào)節(jié)能量平衡，這種分子負(fù)責(zé)告知大腦“已經(jīng)夠了，別再吃了”。
早在十年前，研究人員就已經(jīng)認(rèn)識到果蠅脂肪組織分泌的分子代表著果蠅整個(gè)機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)。然而當(dāng)時(shí)他們并不知道這些分子是什么，也不了解它們所傳遞信號的實(shí)質(zhì)。由于果蠅的營養(yǎng)感知通路與哺乳動物很相似，Rajan認(rèn)為這種信號分子也可能類似于人體內(nèi)的Leptin激素。
研究人員預(yù)測了果蠅體內(nèi)三個(gè)結(jié)構(gòu)上與leptin相似的分子，其中之一就是Upd2蛋白。當(dāng)Rajan敲除Upd2蛋白時(shí)，盡管果蠅的卡路里攝入量正常，但從代謝水平上看這些果蠅表現(xiàn)得像是挨餓了一樣。
“只有當(dāng)我們敲除的是一種營養(yǎng)感應(yīng)器，這種現(xiàn)象才能夠得到合理解釋，”Rajan說。“如果你敲除了感知營養(yǎng)的分子，機(jī)體就會以為自己缺乏營養(yǎng)。阻斷這種分子當(dāng)然會引發(fā)類似饑餓的表現(xiàn)。”
進(jìn)一步研究顯示，確實(shí)處于饑餓狀態(tài)的果蠅，其體內(nèi)的Upd2水平會下調(diào)，而當(dāng)它們獲得了足夠的營養(yǎng)時(shí)，Upd2的水平又會升高。這進(jìn)一步證實(shí)，與leptin一樣Upd2蛋白也是一種營養(yǎng)感應(yīng)器。
隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)Upd2蛋白使用的神經(jīng)環(huán)路與leptin所用的環(huán)路相似，leptin通過這種環(huán)路在在大腦和脂肪組織間傳遞著營養(yǎng)信息。當(dāng)Upd2蛋白到達(dá)大腦后，它會調(diào)節(jié)胰島素的分泌，告知果蠅應(yīng)該儲存營養(yǎng)或者將能量用于生長。
Rajan及其同事還構(gòu)建了完全缺乏Upd2的果蠅模型，并在Upd2基因所在的位置插入了人類瘦素基因。果蠅完全整合了這種哺乳動物的分子，并重新獲得了正常的營養(yǎng)感知功能。“現(xiàn)在我們可以完全利用模式生物果蠅的遺傳學(xué)優(yōu)勢來解決瘦素相關(guān)的復(fù)雜問題，”Perrimon說。“這對于那些在分子水平研究肥胖癥的科學(xué)家們來說絕對是個(gè)好消息。”
有趣的是，leptin與Upd2的氨基酸序列完全不同。不過，這兩種基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)卻有著許多結(jié)構(gòu)上的相似之處。“文獻(xiàn)上還很少出現(xiàn)這樣的情況，”Perrimon說。Rajan將Upd2確定為果蠅的營養(yǎng)感應(yīng)器，并揭示了其作用的大腦環(huán)路，下一步他將進(jìn)一步研究這一分子作用的詳細(xì)機(jī)制。
