Science：“萬(wàn)能”流感疫苗的新曙光
日期：2012-08-10 08:12:08
由斯克里普斯研究所和荷蘭Crucell疫苗研究所的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了三種可保護(hù)小鼠抵御2種主要的乙型流感病毒株的人類(lèi)抗體。過(guò)去該研究小組曾報(bào)告發(fā)現(xiàn)了對(duì)抗甲型流感病毒株的廣譜中和抗體。
研究人員在8月9日的《科學(xué)》（Science）雜志上報(bào)道了這些分離的新型廣譜中和抗體，該研究發(fā)現(xiàn)為研究人員開(kāi)發(fā)出一種以抗體為基礎(chǔ)的通用流感治療在疾病暴發(fā)時(shí)用于治療嚴(yán)重感染或保護(hù)醫(yī)護(hù)人員鋪平了道路。重要的是，這些抗體有可能為設(shè)計(jì)出一種活性萬(wàn)能流感疫苗提供了一些關(guān)鍵的線(xiàn)索。
“開(kāi)發(fā)一種真正的萬(wàn)能流感疫苗或治療，其需要既能抵抗甲型病毒也能抵御乙型病毒，在這篇報(bào)告中我們現(xiàn)在獲得了能夠?qū)箖煞N流感病毒株的廣譜中和抗體，”斯克里普斯研究所結(jié)構(gòu)生物學(xué)Hansen教授Ian A. Wilson說(shuō)。
新發(fā)現(xiàn)的其中一個(gè)抗體將會(huì)獲得流感研究人員的特別興趣，因?yàn)樗坪趸旧系钟怂械募仔秃鸵倚土鞲胁《局辍！斑@是我們所知道的世界中唯一被發(fā)現(xiàn)能做到這一點(diǎn)的，”Wilson.說(shuō)。
尋找缺失的部分
乙型流感病毒被認(rèn)為相較于甲型流感病毒不那么危險(xiǎn)，由于它們突變形成致命流行病毒株的能力較弱因此研究并不是很深入。然而，乙型流感病毒卻在人類(lèi)每年的流感疾病負(fù)擔(dān)中占據(jù)了很大的部分。
為了找到對(duì)抗乙型流感病毒的廣譜保護(hù)性抗體，Crucell疫苗研究所的研究小組從志愿者的免疫細(xì)胞中采集了大量的流感抗體。這些志愿者之前已被給予一種季節(jié)性流感疫苗。研究人員隨后篩查了收集物以尋找可以結(jié)合各種乙型流感病毒株的抗體。
他們以這種方式發(fā)現(xiàn)了三種抗體CR8033、 CR8071和CR9114，可保護(hù)小鼠抵御正常致死劑量的兩種主要乙型流感病毒株。CR9114還可以保護(hù)小鼠抵御甲型流感病毒，包括2009年大流行時(shí)導(dǎo)致1.7萬(wàn)人死亡的H1N1亞型。這些抗體可以抵御各種流感病毒株表明它們?cè)诠δ苌蠘?biāo)記了病毒重要的位點(diǎn)或“表位”。
利用電子顯微鏡和X射線(xiàn)晶體學(xué)技術(shù)，斯克里普斯研究所的Wilson研究小組確定了新發(fā)現(xiàn)抗體的結(jié)合位點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)CR8033結(jié)合到了血凝素蛋白“頭部”高度保守的表位。血凝素蛋白是嵌在流感病毒外殼上的一種結(jié)構(gòu)，可使病毒附著到脆弱細(xì)胞上。CR8071結(jié)合了血凝素頭部的基底。大部分結(jié)合血凝素頭部中和流感的抗體都是通過(guò)阻斷病毒附著到宿主細(xì)胞上來(lái)發(fā)揮功能。
“這兩種抗體的獨(dú)特之處在于它們主要是通過(guò)阻止病毒顆粒離開(kāi)感染細(xì)胞而發(fā)揮中和流感病毒的功能，”文章的主要作者、Wilson實(shí)驗(yàn)室副研究員Nick Laursen說(shuō)。
病毒上的一個(gè)薄弱點(diǎn)
抗體CR9114被證明是結(jié)合到了血凝素莖部的一個(gè)位點(diǎn)。“它阻止了血凝素蛋白發(fā)生病毒融合宿主細(xì)胞外膜所需的形狀改變。這似乎是病毒的一個(gè)真實(shí)的薄弱點(diǎn)，因?yàn)檫@一表位在甲型流感亞型和乙型流感中均高度保守。”
Wilson指出2009年他的實(shí)驗(yàn)室發(fā)表一項(xiàng)研究確定了另一個(gè)Crucell抗體的結(jié)構(gòu)，該抗體基本上是通過(guò)結(jié)合血凝素莖部相同的位點(diǎn)來(lái)廣泛中和甲型流感的，但是其方式有一些微妙的不同，它不能控制乙型流感。“對(duì)那種抗體的結(jié)合域做一些調(diào)整，我們或許能夠獲得像CR9114一樣的廣泛效應(yīng)，”Wilson說(shuō)。
CR9114結(jié)合的病毒表位現(xiàn)在被研究人員廣泛地開(kāi)展研究，將其作為了疫苗和治療的一個(gè)靶點(diǎn)，它是目前唯一被發(fā)現(xiàn)在甲型流感和乙型流感病毒上廣泛易于中和的靶點(diǎn)。
值得注意的是，CR9114在最初的實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿測(cè)試即微量中和法分析中對(duì)抵御乙型病毒表現(xiàn)不佳。然而在小鼠中更為真實(shí)的條件下CR9114卻顯然是有效的，甚至是在低劑量時(shí)。這是因?yàn)樗舻氖橇鞲胁《狙氐那o部而非頭部，CR9114在廣泛采用的測(cè)試血細(xì)胞凝集素抑制分析中也沒(méi)有顯示效應(yīng)。
“隨著我們朝著萬(wàn)能流感疫苗的設(shè)計(jì)前進(jìn)，我們需要找到更多包括廣泛的分析來(lái)篩查諸如CR9114這樣的抗體，它有可能高度有效，但其具有的新型中和機(jī)制用當(dāng)前在流感疫苗開(kāi)發(fā)中采用的方法卻不能檢測(cè)出來(lái)，”Goudsmit說(shuō)。
