癌癥遺傳與表觀遺傳：一個硬幣的兩面
日期：2012-08-02 08:25:45
一直以來，科學家們都認為表觀遺傳學與遺傳學是作為兩個獨立的機制，參與癌變過程，然而近期關于人類癌癥，上千個癌細胞外顯子測序結果的研究卻令人驚訝的發現了許多調控表觀遺傳的基因休眠突變，就此來自南加州大學Norris綜合癌癥中心的Peter A. Jones教授發文：Cancer Genetics and Epigenetics: Two Sides of the Same Coin?，概況了這一研究領域的最新進展，并探討了癌癥表觀遺傳治療等方面的熱點。這一綜述文章公布在Cancer Cell雜志上。
癌癥是由遺傳改變或是表觀遺傳發生變異所導致的一類復雜的疾病，這種可說是世界上影響人類最深遠且的息息相關的疾病在過去的十年中，隨著癌癥的成因與致病機制的發展，已經轉向于著眼分子層級的探討，而表觀遺傳則是其中的一個重要研究方向。科學家們開始認識到癌癥的發病機理不只是遺傳改變，還有很多是表觀遺傳發生變異，表觀遺傳學和表觀基因組學研究已經成為了后基因組時代，癌癥研究的重要熱點。
癌癥研究領域的科學家們一面忙著尋找致癌基因，分析癌癥發生的遺傳學，一面又在表觀遺傳調控方面進行深入分析，希望了解環境等因素對于癌癥發生發展的影響，卻沒有想過把這兩方面聯系起來。
近期首先是來自西雅圖兒童醫院的研究人員利用外顯子測序技術，發現了三種基因的突變會引發癌癥，巨腦癥，癇，自閉癥等多種失序癥，對于這些突變的深入研究將有助于研究人員了解兒童多種疾病的分子機理。
其次德州大學和法國的研究人員通過全基因組關聯分析和全外顯子測序，發現TGFB2基因突變會引起一系列系統性并發癥，包括致命的胸主動脈瘤和顱內動脈瘤。這一新綜合癥具有與Marfan綜合癥和Loeys-Dietz綜合癥類似的癥狀，但并不完全相同。
還有密歇根大學的研究人員結合關聯分析，全外顯子組測序技術和斑馬魚模型，發現一個新基因突變是引發先天性肌病的病因，以及杜克大學的研究人員發現了引發兒童交替性偏癱AHC疾病的一個基因突變。
這些基因突變有些存在干擾DNA甲基化模式，組蛋白修飾，核小體定位，以及由此造成的基因表達上變化的潛在可能，而這些表觀遺傳組上的遺傳變化也會造成癌癥的發生發展，因為表觀遺傳進程能引起點突變，和DNA修復功能的缺失。
Jones教授指出，這種基因組和表觀遺傳之間的相互作用將為治療提供更多的新方向。
除此之外，關于癌癥表觀遺傳治療，Jones教授也曾發表綜述文章，概況了DNA甲基化和組蛋白尾段改變這兩大治療熱點方面的情況。Jones教授指出，DNA甲基化在啟動區的低水平含量或缺乏與活躍的基因表達有關。將近50%的基因在它們的啟動區與CpG島相聯（研究顯示，在基因的其他一些區域，例如基因體或基因組的其他非編碼區建立了CpG島），這些CpG島通常是低甲基化的，轉錄活性能力低。
但研究發現一些甲基化不能阻滯轉錄延長。與此相反，靠近轉錄起始位點的甲基化能阻滯轉錄延長從而抑制基因表達。這個過程是通過轉錄阻遏蛋白例如甲基結合蛋白（MBDs）的補充來介導的， 而甲基結合蛋白是包括組蛋白去乙酰化酶（HDACs）的一個大復合物的一部分。
而對于組蛋白尾段改變，組蛋白尾殘基的特殊改變可以用作轉錄活性或失活的染色質的“標記物”。例如，組蛋白H3賴氨酸4（H3-K4 ）甲基化是學者們熟知的“活性”標記物。“失活”的標記物包括H3-K9的甲基化和H4-K20的三甲基化。雖然每次只有一個乙酰基團添加到賴氨酸殘基，但是每個賴氨酸殘基可以出現3個甲基團。
重要的是，在位于常染色質基因中的沉默區發現單和雙甲基化的H3-K9，而三甲基化的H3-K9則集中于中心體周圍的異染色質中，提示不同的甲基化狀態標示明顯不同的異染色質區。但是，在哺乳動物 染色質的活性轉錄區發現甲基化的H3-K9與異染色質蛋白-1（HP1）。H3-K9甲基 化對轉錄活性的作用目前還不清楚，需要進一步的研究來定義其精確的作用。
