張智芬教授Cancer Cell：癌細(xì)胞DNA修復(fù)“必備武器”
日期：2012-08-02 08:26:16
來自臺(tái)灣陽明大學(xué)，臺(tái)灣大學(xué)的研究人員發(fā)表了題為“Tumor Cells Require Thymidylate Kinase to Prevent dUTP Incorporation during DNA Repair”的文章，指出了癌細(xì)胞在DNA修復(fù)過程中需要胸苷激酶，來阻止dUTP的摻入，這說明了胸苷激酶對(duì)于癌細(xì)胞DNA修復(fù)的重要性，也表明了針對(duì)這種作用因子的抑制劑，也許能用于癌癥治療。相關(guān)成果公布在Cancer Cell雜志上。
文章的通訊作者是臺(tái)灣陽明大學(xué)生化及分子生物學(xué)研究所所長(zhǎng)的張智芬教授，主要研究方向?yàn)楹怂岽x與DNA修復(fù)，信息和細(xì)胞調(diào)控。
應(yīng)對(duì)DNA損傷造成的各種傷害，DNA修復(fù)是細(xì)胞中經(jīng)常運(yùn)行的一種進(jìn)程，它使基因組免受損傷和突變，因此對(duì)細(xì)胞的生存是很重要的。在人的細(xì)胞中，一般的代謝活動(dòng)和環(huán)境因素（如紫外線）都能造成DNA損傷，導(dǎo)致每個(gè)細(xì)胞每天多達(dá)500,000處的分子損害。這些損害給DNA分子造成結(jié)構(gòu)上的破壞，由此可大大的改變細(xì)胞閱讀信息和基因編碼的方式。
如果DNA修復(fù)不能正常運(yùn)行，那么就有可能會(huì)造成癌癥的發(fā)生，形成腫瘤，比如一個(gè)關(guān)鍵的癌相關(guān)基因（抑癌基因）的一處未修復(fù)的損害就能對(duì)個(gè)體產(chǎn)生災(zāi)難性的后果。因此了解癌細(xì)胞中DNA修復(fù)的機(jī)制對(duì)于了解腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制具有重要意義。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種稱為胸腺激酶（thymidylate kinase，TMPK）的磷酸轉(zhuǎn)移，能與核糖核酸還原酶（ribonucleotide reductase，RNR）結(jié)合在DNA損傷位點(diǎn)上，阻止DNA修復(fù)過程中氧尿嘧啶核苷三磷酸（dUTP）的加入，從而干擾DNA修復(fù)過程。
之前的研究發(fā)現(xiàn)脫氧胸苷二磷酸（dTDP）的合成過程獨(dú)一無二，因?yàn)槠溥^程需要胸苷激酶的參與，而所有其他的二磷酸脫氧核糖核苷，包括脫氧尿苷二磷酸在內(nèi)都是由核糖核酸還原酶RNR直接催化形成的。
研究人員發(fā)現(xiàn)在癌細(xì)胞中，如果阻斷胸腺激酶的作用，那么dUTP就能加入到DNA雙鏈修復(fù)DSB過程中去，而如果阻斷RNR聚集到DNA損傷位點(diǎn)，或者減少這個(gè)酶R2亞基的表達(dá)，就能恢復(fù)由胸腺激酶阻斷的DNA修復(fù)，這表明核糖核酸還原酶能用于促進(jìn)dUTP參與的DSB修復(fù)。
因此研究人員就此進(jìn)行了篩選，找到了一個(gè)具有細(xì)胞滲透性，無毒副作用的胸苷激酶抑制劑，這個(gè)稱為YMU1的小分子抑制劑被證明，能在體外體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中對(duì)阿霉素作出應(yīng)答，因此可以作為腫瘤治療的一個(gè)潛在藥物。
