Science：揭示轉錄因子的尋靶機制
日期：2012-06-26 08:14:18
來自瑞典烏普薩拉大學的一個研究小組成功地闡明了快速調控基因活性的轉錄因子在成千上萬的可能結合位點中找到染色體上準確位置的機制。這一研究也驗證了一項關于此過程的超過30年的理論。相關論文發布在6月22日的《科學》（Science）雜志上。
細胞中某種蛋白質的合成以染色體上對應的基因作為開始。這一合成很大程度上受到其他的稱之為轉錄因子的蛋白質調控，轉錄因子通過結合到接近相關基因的DNA上來促進或是阻斷合成。
這些恒溫器樣的調控系統使得細胞在特定時間不需要某些蛋白時關閉它們的合成。當細胞環境發生改變要求獲得新功能時蛋白質的合成也能被迅速地開啟。因為這種調控具有快速的響應時間，結合轉錄因子必須能夠在特定信號中從DNA中釋放出去，也能快速找到它們的回路。在大腸桿菌中這涉及在染色體的近五百萬個不正確位點間尋找一段獨特DNA序列的位置。
在這篇文章中，研究人員開發了一種單分子分析技術，利用這一技術探究了活細菌中的滑動過程。研究人員證實乳糖抑制子（lac repressor）在染色體DNA上每次滑行45 ± 10個堿基對，這種滑行可通過抑制子附近的其他DNA結合蛋白阻斷。此外，在結合前抑制子會頻繁地（>90%）數次滑過它的天然lacO1操縱基因。這表明在非特異性序列上的快速搜索和特異序列的快速結合之間存在交替。
烏普薩拉大學研究人員Johan Elf說：“我們研究了轉錄因子在染色體上尋找它們的特異位點以及它們快速完成這一過程的機制。研究結果表明轉錄因子通過沿著DNA細絲滑動一次掃描40個DNA堿基對，然后在測試下一段新的染色體區域。”
早在30多年前烏普薩拉大學研究人員Otto Berg提出了關于如何尋找正確基因的理論。現在Johan Elf的研究小組采用了一種新開發的可以敏感地觀測活細胞中的單個蛋白質分子的顯微鏡證實了Otto Berg的理論預測是正確的。
細胞和分子生物學系的博士研究生Petter Hammar說新研究結果表明從前只能利用生物化學在試管中研究的問題現在也可以在活細胞中展開調查。該研究還強調了將先進的新測量技術與詳細的生理化學模型相結合的效用，使分子生物學取得了新的突破。
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