Science：癌癥表觀基因組（下）

日期：2012-06-26 08:14:42

在最新一期的《科學》（Science）雜志上，來自麻省總醫院和哈佛醫學院及哈佛-麻省理工的博德研究所的Russell J. H. Ryan和 Bradley E. Bernstein發表了題為“Genetic Events That Shape the Cancer Epigenome”的文章，闡述了形成癌癥表觀基因組（Epigenome）的遺傳事件。

上接：Science：癌癥表觀基因組（上）

調控染色質狀態的關鍵事件涉及組蛋白修飾的添加、去除或結合，核小體（真核生物染色質基本組裝單位）重塑或交換，以及高度有序的染色體組裝改變。值得注意的是，癌癥基因組序列研究揭示了負責這些生化活性的染色質調控因子（CRs）的編碼基因的大量體細胞突變。甚至組蛋白基因自身也可以成為突變的靶點，正如近期研究發現中所見到的小兒神經膠質瘤中組蛋白H3基因（連同組蛋白H3.3伴侶蛋白）的頻發突變。

特異的CR突變似乎在某些顯示少數額外遺傳變異的小兒腫瘤，例如幼兒橫紋肌腫瘤(SMARCB1 失活)中是主導的遺傳事件，表明了當并置于一種表觀遺傳學上的松散狀態時它們重要的致癌能力。跨越大量的癌癥類型CR突變的頻繁發生模糊了癌癥遺傳學和表觀遺傳學之間的區別，如自身或許表觀遺傳學不穩定的致癌染色質改變可能是通過遺傳突變來維持。

確定CR突變推動腫瘤體制的機制因此成為了癌癥研究中的一個重要挑戰。許多的CRs結合到數以千計的基因組位點，直接或間接影響了多個基因和信號通路的表達。在任何特定的細胞環境中，一種特異的CR改變可能只在一部分的結合位點產生功能上重要的改變，且其中只有一小部分可能在引發或維持疾病中起重要作用。鑒別與一種惡性表型相關的這類物理和調控互作需要結合CR突變遺傳建模和多面性實驗性讀取染色質、轉錄和表型狀態。

研究染色質結構的全基因組范圍技術的激增代表了研究致癌CR突變的多種選擇。這些方法已經實現了對人類基因組中大量增強子樣序列，以及在細胞類型中顯示活性差異的其他類型“功能性元件”的注釋。他們還揭示了CRs間的分工，以及特異的CR復合物或組合，在不同類型的元件間分配。許多的CRs在癌癥中頻繁地改變。例如SWI/SNF染色質重建復合體和乙酰基轉移酶CBP和p300，它們結合和潛在地調控了在分化、細胞信號傳導以及可能受到突變事件影響的其他環境特異性的信號通路中起作用的基因附近的增強子。

癌癥突變還出現在調控基因沉默，包括調控催化抑制組蛋白修飾或清除活化標記的酶的CRs中。果蠅Polycomb基因的同源物引起了特別的關注，因為它們與癌干細胞增殖聯系到了一起，代表了有前景的治療靶點。哺乳動物Polycomb蛋白以組合的方式相互作用形成了在不同細胞環境中沉默不同類型基因組位點的多種復合物。其中包括與甲基化的組蛋白H3 Lys27互作的典型調控子，以及與不太熟悉的異染色質沉默模式相關聯的復合物。

在啟動子處的組合性CR結合也是顯而易見，其占據的模式將具有調控細胞分裂周期、壓力反應和其他進程相關功能的基因組區分開。這些有可能與不同調控模式相關聯的模式在不同的啟動子組中發揮作用，例如轉錄起始或延伸，RNA聚合酶終止，以及穩定或可逆的染色質抑制。值得注意的是，整體定位研究表明在某些白血病中關鍵的轉錄調控模式被MLL融合蛋白改變。研究者們還需要付出相當大的努力來了解CR突變改變啟動子和其他元件中染色質模式的機制，以及染色質酶的化學抑制是否在糾正這些缺陷中發揮了作用。

在各種癌癥類型中的多種突變CRs進一步地提出了概念上的挑戰。例如髓系腫瘤顯示眾多影響Polycomb活性和DNA甲基化的基因頻發且通常共同出現的突變，需要機械模型來闡明這些變異與腫瘤啟動和發展的關聯機制。此外，借助編碼Polycomb酶EZH2的人類基因突變圖譜，科學家們提出單個CR可在不同惡性腫瘤中發揮不同作用的觀點。EZH2在骨髓增生異常綜合征中是一種頻繁失活的腫瘤抑制子，在生發中心B細胞淋巴瘤中顯示酶功能獲得性突變。

研究癌癥相關CR變異的中心目的是為了開發出新的治療方法。CR突變驅動的染色質改變有可能通過直接的藥理學靶向致癌激活的CRs，或調控其他的CRs “糾正”異常的染色質狀態來逆轉。靶向下游介導CR突變致癌效應的“驅動信號”，例如凋亡或細胞周期信號，也有可能證實有效。CR突變的不同效應還有可能為合成致死性策略提供機會，根據一種突變在某一信號中的致癌效應進行選擇，可能重塑表觀基因組學的其他方面，由此揭示出可用于改善臨床結果新的脆弱點。