Science：癌癥表觀基因組（上）

日期：2012-06-26 08:13:43

在最新一期的《科學》（Science）雜志上，來自麻省總醫院和哈佛醫學院及哈佛-麻省理工的博德研究所的Russell J. H. Ryan和 Bradley E. Bernstein發表了題為“Genetic Events That Shape the Cancer Epigenome”的文章，闡述了形成癌癥表觀基因組（Epigenome）的遺傳事件。

自從在癌基因和腫瘤抑癌基因中發現最早的頻發突變（recurrent mutation）以來，人們已經明確癌癥在很大程度上是一種遺傳疾病。幾乎所有的人類腫瘤都保留著反映其起源組織的表型，由此突顯了癌癥生物學中表觀遺傳學(epigenetics)的中心地位。事實上，人們日益認識到可傳遞的表觀遺傳改變（對基因組或其支架的化學修飾，不涉及核苷酸序列改變）有可能從頭（de novo）獲得，而這些表突變（epimutation）也可能會促使癌變。

異常的DNA甲基化集中反映了這一概念，很大程度上是因為一個DNA位點超甲基化的直接機制可通過細胞分裂忠實地傳遞。沉默基因啟動子的局部超甲基化和整體DNA的低甲基化是許多人類腫瘤的典型特征。然而關于組蛋白修飾和其他染色質特征也可調控腫瘤中表突變的觀點則更具爭議性，其部分是因為直接表觀遺傳傳遞模型的含糊性。近期報道的一系列人類腫瘤染色質相關基因的突變表明需要重新評估染色質和表觀遺傳機制在癌癥生物學中的作用。

組蛋白和相關染色質蛋白調控了基因和基因組元件的易接近性，從而通過蛋白質機器影響了它們的靶向。當染色質處于松散構象時，基因組中的調控元件暴露出來有助于轉錄因子結合，而非活化位點、重復DNA序列區域以及端粒（染色體兩端的重復序列）則被組裝成更加緊湊的結構。科學家們已經取得了很大的進展了解了組蛋白修飾酶和其他染色質調控因子（CRs）協同將細胞信號輸入轉變為適當轉錄輸出的轉錄因子在起始、延伸、剪接和抑制中發揮作用的機制。

染色質還可以動態方式影響整體基因組結構。盡管表觀基因組（全部的DNA和組蛋白化學改變）在胚胎細胞中具有可塑性，在細胞分化和細胞定型過程中大量的DNA卻被隔絕在緊密的異染色質和核纖層相關區域內。這些結構可以通過例如上皮間質轉化、代謝改變和衰老等細胞事件進行進一步的調節。例如由突變異檸檬酸脫氫酶1和2生成的oncometabolite 2-hydroxyglutarate可以從整體上通過分別抑制TET家族DNA羥化酶類和Jmjc家族組蛋白脫甲基酶重編程DNA胞嘧啶和組蛋白H3 Lys9的甲基化作用。

染色質，突變與癌癥

癌癥基因組研究在許多的染色質調控基因中發現了頻發突變。一個重要的目標是要了解產生的染色質改變影響轉錄調控、基因組穩定、端粒維持和細胞生理學的各個方面的機制，以及確定其中的哪些效應驅動了癌癥體質（fitness）。

染色質調控因子（CRs）還在基因組復制、完整性和修復中發揮了關鍵作用，表明染色質機器的改變機制可能促進了基因組畸變。某些調控因子對端粒維持和細胞壽命至關重要；其他一些在中心體周圍（pericentromeric）、端粒和亞端粒的異染色質中發揮作用維持了重復DNA的穩定和轉錄沉默。這些過程在癌癥中經常發生改變。