癌細胞逃離細胞凋亡新機制
日期：2012-02-17 08:31:55
來自中國科學院動物研究所，上海血液學研究所，廣州生物醫藥與健康研究院等多處國內科研單位的研究人員發表了題為“Bortezomib interferes with C-KIT processing and transforms the t(8;21)-generated fusion proteins into tumor-suppressing fragments in leukemia cells”的文章，揭示了干細胞因子受體C-KIT在白血病和胃腸間質瘤細胞逃避凋亡中扮演的重要角色。相關成果公布在《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志上。
文章的通訊作者分別是上海血液學研究所陳竺、陳賽娟院士，以及動物研究所周光飚研究員，其中陳竺、陳賽娟院士研究組曾在國際上首先發現了急性早幼粒細胞白血病（APL）變異型染色體易位t(11;17)并克隆了受累的PLZF基因，近年來又在APL等多種白血病基因產物靶向治療方面獲得新的突破，使APL有可能成為可治愈的白血病，為其他類型的白血病或腫瘤治療提供成功的典范。
干細胞因子受體C-KIT是一種癌蛋白，在造血干細胞、肺干細胞、胃腸間質細胞等的生存、增殖和抗凋亡過程中發揮重要作用。C-KIT的突變或表達過高，與M2型急性髓性白血病和胃腸間質瘤等惡性腫瘤的發生關系密切。但是，C-KIT如何使癌細胞逃避凋亡的機制仍不清楚，針對C-KIT開展有效的靶向療法也須進一步研究。
在這篇文章中，研究人員發現野生型或突變型的C-KIT，可與熱休克蛋白Hsp90β結合并使其發生磷酸化（磷酸化是將磷酸基團加在蛋白質上的過程），而磷酸化的熱休克蛋白Hsp90β又與一種凋亡觸動因子Apaf-1結合，抑制后者激活“凋亡劊子手”半胱天冬酶-3（Caspase-3）的功能，使癌細胞得以逃避死亡的命運。
以前針對C-KIT的治療策略，是利用藥物抑制它對下游信號分子進行磷酸化的活性。這種策略需要長期服藥，而且容易出現耐藥，導致治療失敗。研究人員發現，利用硼替佐米等藥物，可以促使C-KIT從細胞外進入細胞內，然后被降解清除，使Hsp90β發生去磷酸化而失去活性，被扣押的Apaf-1得以釋放出來，并進而激活Caspase-3。激活的Caspase-3放大促進凋亡的信號，使白血病干細胞死亡而起到治療作用。
近期陳竺、陳賽娟院士研究組還在Blood雜志上發表文章，公布了對1185例急性髓細胞白血病（AML）基因突變檢測和預后相關性的研究結果。這是科學家首次發表中國大樣本急性髓細胞白血病分析結果，為進一步風險調整治療及靶向治療打下基礎。
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