三篇Nature：致癌細胞突變的秘密
日期：2012-02-17 08:31:31
三篇發表于Nature雜志上的文章揭示了異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）基因突變如何引發腦癌和白血病的分子機制，研究人員發現這些突變會引發這種酶的表達，從而引起基因組中開關的重新分配，以及細胞停止分化。這些成果可以用于相關癌癥藥物的研發，目前不少制藥公司正致力于這方面的研究。
異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)是一類在三羧酸循環中起重要作用的酶家族，不僅在能量代謝、氨基酸和維生素合成中扮演重要角色，而且對該酶的活性調節將直接影響IDH或IDH底物參與不同的生物途徑、發揮不同的生物功能。
其中IDH1作用于一個稱為檸檬酸周期的能量生成途徑，而且IDH1突變也與會產生2HG這種中間代謝物有關的癌癥相關。目前這些突變已經通過幾個癌癥基因組計劃得以識別。
這三篇文章分別是由美國紀念斯隆－凱特琳癌癥中心，芬蘭奧盧大學等處完成，這一研究領域近年來吸引了不少研究人員，而且一些公司也聚焦于此。比如來自美國的Agios制藥公司就引資2.6億美元，開發藥物用于臨床。
然而盡管這一領域頗受關注，但是癌癥非主要途徑代謝的相關性至今科學家還不是很清楚，文章的作者之一，Dana-Farber癌癥研究所的腫瘤學家William Kaelin表示，“這已經探討了將近一個世紀了”，科學家們至今還不清楚“代謝變化是原因，還是癌癥的結果？”
三個研究組的研究人員為了解答這一疑惑，分別進行了試驗，其中Kaelin和他的同事發現IDH1突變癌細胞中積累的2HG能通過抑制一個稱為缺氧誘導因子HIF的蛋白，促進細胞生長。
而且Chan等人則發現IDH1突變會釋放這組研究人員稱為的“表觀遺傳混亂（epigenetic chaos）”，而干擾一種酶的作用，這種酶能調控DNA甲基基團的積累。這種“甲基化”能開啟和關閉基因表達。
除此之外，Thompson, Chan等人還發現改變關鍵DNA蛋白復合物——組蛋白的甲基化狀態能抑制細胞分化，而缺少分化正是癌細胞的一種重要標志。
這三項研究具有重要意義，尤其是這些甲基化成果，與之前臨床試驗結果結合，表明IDH1突變的腦癌具有改變了的DNA甲基化模式。
在這一研究領域，國內的科學家也獲得了一些成果，比如復旦大學的研究人員曾發現發現腫瘤衍生的IDH1突變會破壞酶的親和力，導致酶與底物結合能力降低，并且突變的IDH1還能與野生型IDH1競爭底物，突變的IDH1與底物結合形成二聚體，進一阻斷IDH1的活性。從而提出IDH1具有腫瘤抑制子的作用，一旦IDH1發生突變失活則導致HIF-1通路發生改變促進腫瘤發生。
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