中科院PI發表Nature子刊文章：直擊腫瘤微環境
日期：2016-11-24 09:02:45
腫瘤生長不僅取決于惡性腫瘤細胞的遺傳改變，也取決于基質、血管、浸潤炎癥細胞等腫瘤微環境(TME，tumor microenvironment)的改變。不少研究表明腫瘤干細胞是腫瘤耐藥、復發和轉移的根源，因此深入研究腫瘤炎性微環境對腫瘤干細胞的調控機制，也許將有助于科學家們找到潛在的治療靶點。
近期來自中科院上海巴斯德研究所，上海中醫藥大學等處的研究人員揭示了I型輔助性T細胞樣的調節性T細胞（Th1-like Treg）在體內的發生機制，這對于打破腫瘤微環境中的免疫耐受具有潛在臨床應用價值。
這一研究成果公布在11月18日的Nature Communications雜志上，文章的通訊作者是上海巴斯德研究所的李斌研究員，其研究組長期致力于研究人體免疫系統如何調節健康與疾病，包括病毒類傳染性疾病，自身免疫性疾病和癌癥發生的細胞及分子機理。文章第一作者為分子免疫學課題組博士研究生李揚揚和上海中醫藥大學藥學院呂玥博士。
調節性T（Treg）細胞維持著體內免疫穩態，抑制過度激活的免疫反應。Treg細胞的穩定性與可塑性關系到多種免疫性疾病的發生和發展。其中，Treg細胞功能穩定性受到多種胞外信號調節，例如細菌脂多糖（LPS）、IL-1β和熱激活（heat shock）等信號能誘導Treg細胞關鍵轉錄因子FOXP3蛋白的泛素化降解。但是，體內調控FOXP3+Treg細胞穩定性的機制目前尚不清楚。
在這篇文章中，研究人員利用Treg細胞中特異性敲除去泛素化酶Usp21基因的小鼠，發現小鼠肝臟、肺和唾液腺等器官中Usp21基因缺陷的Treg細胞分泌大量的炎癥因子IFN-γ。同時體外分化實驗也證實該細胞變得更像I型輔助性T（Th1）細胞。
研究人員進一步還發現，USP21通過去泛素化修飾來抑制關鍵轉錄因子FOXP3蛋白的降解，從而穩定Treg細胞。因此，在體內，FOXP3不穩定的Treg細胞具有分泌大量Th1型細胞因子的能力，并進一步誘發過度激活的后續Th1型免疫反應。
近期研究成果顯示，結腸癌患者體內低表達FOXP3的Treg細胞分泌更多的炎性細胞因子IFN-γ，并預示結腸癌患者更好存活率。因此，針對去泛素化酶USP21的小分子抑制劑有可能會在腫瘤微環境中誘導產生更多的Th1-like Treg細胞，更有利于打破腫瘤微環境中的免疫耐受，增強抗腫瘤免疫反應。
一些科學家從不同的方面“圍擊”腫瘤微環境，來自伊利諾伊大學的一項研究發現在惡性腫瘤中，只有少數腫瘤細胞能夠逃脫和擴散到身體的其他部位，但是，沿著腫瘤邊緣的曲線，可能對于激活這些腫瘤種植細胞，起到了很大的作用。
研究人員在他們的工程環境中做了大量的測試，以確認腫瘤傳播能力，比如遺傳分析。他們還測試了其他癌細胞系——人類宮頸癌、肺癌和前列腺癌，并發現它們以同樣的方式對有圖案的腫瘤環境做出了反應。
