Nature子刊：癌癥表觀研究需要警惕這個
日期：2016-10-18 08:44:03
瑞士巴塞爾Friedrich Miescher生物醫學研究所的研究人員發現真核生物有一種特殊的途徑，能保護基因組不會出現重排，或者因為重復DNA導致基因刪除。這與表觀遺傳H3K9me密切相關，因此這項研究也提出了癌癥表觀治療方法的一種重要新問題：如果是抑制 H3K9甲基轉移酶 ，那么就有可能由于這種酶的缺失，導致染色體的不穩定。
這一研究成果公布在10月5日的Nature Genetics雜志上，領導這一研究的是Friedrich Miescher生物醫學研究所的Susan Gasser。
和線蟲之類的簡單動物一樣，人類基因組也同樣充滿了許多重復的序列，這是來自進化過程中由于病毒感染而導致的殘留物。這些重復DNA通常沉默，但當將它們進行轉錄的時候，就會生成RNA和DNA的毒性雜交體，這種異常的R-環（R-loop）會引發基因組出現插入和刪除，危及基因組的完整性。那在正常情況下，是什么保證它們沉默的呢？
研究人員發現原來是保守的組蛋白H3上甲基化修飾的功勞，雖然這種修飾在發育過程中也會沉默基因，但對于線蟲來說并不是組織分化必需的，它的作用在于保護基因組不出現重復驅動突變。
組蛋白甲基化基團能給細胞機器發送信號，判斷一個DNA序列到底能否被轉錄。H3K9位置上的組蛋白甲基化包裝的尤為緊密，因此難以將信息送達到轉錄機器。當序列不能表達時，組蛋白甲基化就會令基因沉默，因此自然，組蛋白甲基化轉移酶HMTs會出現在細胞分化過程中，以及多種癌癥發生過程中。目前臨床上已經利用了一些HMTs抑制劑，如DNA甲基轉移酶抑制劑5-azacytidine已于2004年被FDA批準用于血液系統腫瘤的治療、組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACi)SAHA也于2006年被FDA批準用于T細胞淋巴瘤的治療。
Gasser等人希望知道，如果在線蟲這樣復雜的機體內，剔除了組蛋白修飾會導致什么呢？結果他們發現H3K9甲基轉移酶雖然不是發育必需的，但是卻對維持基因組穩定性具有重要作用。
哺乳動物細胞中至少有八種H3K9甲基轉移酶，因此很難在活體中進行研究，線蟲細胞中就簡單多了，它只有兩種H3K9甲基轉移酶，這些修飾后的組蛋白能結合在重復DNA，和組織分化基因上。
在這項研究中，研究人員發現重復性元件中H3K9me的存在非常重要，“當H3K9甲基化缺失時，這些區域就會轉錄成為RNA，而這些不正確的轉錄往往和插入、缺失以及拷貝數變化相關，缺少特殊的HMTs會導致基因組突變率增加”文章第一作者Peter Zeller說。
當細胞中復制機器在進程中被阻斷，就會產生不必要的DNA損傷，這主要是因為DNA復制聚合酶的碰撞，在這個研究中，DNA和RNA對會形成非常穩定的結構—— R-環，導致復制叉崩潰。
缺失H3K9甲基化基團的線蟲，會出現R-環的異常富集，“我們認為R-環會引發H3K9甲基化基團缺失線蟲的突變，”另外一位第一作者Jan Padeken說。
引申來說，這對于目的是抑制H3K9甲基轉移酶的癌癥表觀療法方法來說，這項研究具有非常重要的意義。“治療的目的不會是引發健康細胞基因組不穩定的藥劑，尤其是當H3K9甲基轉移酶缺失會引發穩定狀態下的插入和刪除，”Gasser說。下一步研究也許就能闡明了這類治療對線蟲的影響。
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