新研究揭示明星基因p53的弱點
日期：2016-09-08 09:10:44
p53基因一直被認為是與許多癌癥相關的一個關鍵蛋白。它的主要功能是抑制體內腫瘤的形成，從而保護機體免于癌癥的發展。然而，與另外的兩個抑癌基因p63和p73相比，p53是相當不穩定的。在這三種蛋白當中，p53最多地偏離了其祖先無脊椎動物版本。所有這三個蛋白質在其序列中都有一個區域，負責識別并結合靶基因序列，稱為DNA結合域（DBD）。
p53功能的喪失——在大多數情況下是由不穩定的DBD突變引起的，容易聚集和形成淀粉樣纖維，這一結果可能通過其高穩定性而得以解釋。此外，p53蛋白聚集體具有朊病毒的行為，其中p53突變體可劫持正常p53分子，并將其轉換成不活躍的淀粉樣蛋白形式。
導致癌癥發展的p53基因突變有90%是在DBD中，這使得它成為癌癥新療法的一個重要靶標。然而，p53蛋白易于聚集并形成淀粉樣蛋白，成為開發新策略的一個障礙。
為了對“p53 DBD穩定性、淀粉樣蛋白形成和聚集”背后的分子特征獲得更深入的理解，由巴西聯邦大學Jerson Lima Silva領導的一個研究小組，利用微秒時間尺度的分子動力學（MD）模擬——一種計算方法，隨著時間的推移研究原子的精確運動。MD可讓研究人員詳細地研究生物學過程——通過傳統的實驗是很難研究的，從而對這些蛋白質如何發揮作用提供了新的見解，并預測了故障的起源。
在《Scientific Reports》雜志上發表的一項研究中，本研究團隊研究了DBD序列和三個蛋白（p53、p63和p73）的結構，并表明，盡管它們在各自的DBDs中具有相似的序列和結構，但是p53比其他兩個蛋白更容易聚集。這項研究表明，p53蛋白的天然結構的弱點，可通過暴露主鏈氫鍵的高發生率來解釋，主鏈氫鍵易受到水擊的損傷。與此相反，p63和p73有更好保護的氫鍵，并能抵抗水的入侵和隨后的聚集。這項研究的第一作者Elio A. Cino說：“我們的工作揭示了p53 DBD穩定性的根本分子特征。這一新的見解可以用于開發某種策略，穩定p53并消除其形成淀粉樣蛋白的傾向。”
現在，該團隊正進行研究，以探討常見p53基因突變引起的淀粉樣蛋白形成，與乳腺癌、膠質母細胞瘤和其他惡性腫瘤有何關聯，并且他們正在測試特定的小分子和多肽，作為一種方法來減少p53蛋白聚集和淀粉樣纖維的形成。
P53基因一直是科學家的關注熱點。2016年5月，美國斯克里普斯研究所(TSRI)的科學家們“當場捕獲”了一個致癌突變。這項新的研究發現，存在于在幾種人類癌癥（包括白血病、神經膠質瘤和黑色素瘤）中的一個基因突變，能夠促進侵略性腫瘤的生長。研究人員發現，POT1中的突變，當與明星基因p53中的一個突變相結合時，就會導致癌癥。
2016年6月，來自比利時魯汶大學的遺傳學家表明，腫瘤蛋白TP53知道應該結合到我們DNA上的哪個確切位置，來防止癌癥。一旦與這個特定的DNA序列結合，這個蛋白質就可以激活正確的基因來修復受損的細胞。相關研究結果發表在國際著名期刊《Genome Research》。
越來越多的證據凸顯了microRNAs在介導p53腫瘤抑制功能中的重要作用。2016年7月，來自美國杜蘭大學醫學院和中山大學第一附屬醫院的研究人員，在國際學術期刊《eLife》發表一項研究，將miR-139-5p描述為另一個新的p53 microRNA靶標。
