Cell提出癌癥免疫新療法
日期：2016-06-13 08:50:44
免疫系統的細胞可根據免疫反應過程中的功能及需要改變代謝。德國馬克思普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所的研究人員正在搜尋導致這些代謝改變的信號，他們現在證實了線粒體的結構對于調控免疫細胞的代謝至關重要。此外，這項研究還描述了可以調整線粒體的形狀來提高免疫細胞識別及破壞腫瘤細胞的能力。這些研究結果發布在6月9日的《細胞》（Cell）雜志上。
T細胞是可以識別并破壞病毒感染細胞或癌細胞的白細胞亞群。在過去的幾年里，研究證實一些特異的代謝信號通路對于免疫細胞的命運至關重要。但目前仍不清楚哪些信號驅動了T細胞傾向一種特殊的代謝來建立它們的功能和分化。馬克思普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所的科學家們現在發現，線粒體的形態控制了T細胞代謝，進而可以調整它來提高抗腫瘤免疫。
我們都知道在免疫反應過程中T細胞會經歷廣泛的代謝改變。例如，為了發揮其功能，激活的T細胞必須從節約能量、支持靜息和免疫監視的代謝狀態，轉換為支持T細胞生長和效應器功能的一種促合成和生物合成代謝狀態。因此，激活的T細胞可以將它們的代謝轉換為有氧酵解，提高它們對葡萄糖的消耗。然而，在癌癥中，生長的腫瘤會與T細胞競爭不僅兩者生存都需要，且T細胞介導有效的抗腫瘤反應也需要的葡萄糖和其他營養物質。近期的一些研究表明在不利的腫瘤環境中T細胞無法有效利用有氧酵解可能影響了腫瘤進展的結局。
如果感染或癌癥被清除，大多數參與保護性反應的T細胞會死亡。然而，一個記憶T細胞亞群會持續存在，提供至關重要的長期保護（Immunity：首證免疫記憶干細胞假說 ）。記憶T細胞的代謝依賴于有效的脂肪酸氧化，這讓它們做好了準備如果有感染或癌癥重現能快速地做出響應。在這種情況下，無法利用脂肪可嚴重抑制記憶T細胞形成。
“為了了解特異的代謝程序失敗及損害T細胞功能的原因，我們不得不將焦點放在指導代謝編程的信號機制上，”論文的資深作者、馬克思普朗克研究所所長Erika Pearce說。
她的研究小組將焦點放在了線粒體的作用上。“細胞的發電所”，這種說法描述出了線粒體的主要功能，這些細胞器釋放出來自營養物質的能量，充當了代謝活動的重要樞紐。
隨著細胞能量需求的改變除了線粒體的數量隨之增加或下降，這些細胞器還呈現出截然不同的形狀和大小。線粒體可以分散的、碎片實體存在，或存在于一個長管狀網絡中。在當前的Cell研究中，科學家們證實線粒體的形態和組織是T細胞特征性代謝表型的基礎。
研究的第一作者Michael Buck說：“我們發現激活的效應器T細胞具有分裂的線粒體，而記憶T細胞維持它們的線粒體于融合網絡中。”為了測試線粒體結構是否控制了代謝程序，因而調控了T細胞反應，該研究小組利用了不同藥物來迫使激活T細胞中線粒體融合。
Erika Pearce 說：“我們的數據表明，操控線粒體結構可造成深遠的后果，影響代謝及最終細胞的分化。”科學家們看到在激活T細胞中融合促進了采納記憶T細胞特征。處理細胞獲得了更長的壽命及控制腫瘤生長的能力。同時，促進融合事件重塑了T細胞中的線粒體，作為一種信號驅動誘導了有氧酵解，這是激活T細胞特征性的代謝程序。
這些新研究結果為未來的研究打開了許多令人興奮的途徑。作者們想象，提出的這一控制T細胞中不同代謝程序的信號傳導機制或許是對抗人類疾病療法的一個靶點。Erika Pearce說：“T細胞中正確的代謝編程對于有效的免疫反應非常重要。用一些藥物靶向線粒體結構和組織似乎是控制代謝信號通路一個有前景的因素。”Michael Buck補充說：“認識到T細胞中代謝的作用，人們可以考慮靶向這些代謝來阻止不利腫瘤環境中的T細胞功能障礙，或用適合的、更好的制備T細胞來生成更有效的癌癥免疫療法。”
