上海藥物所等發現與細胞死亡相關的新型離子通道
日期：2016-04-13 08:49:10
鎂離子是活體細胞內含量最高的二價陽離子，在包括中樞神經興奮性調控、生長發育等所有生命活動中發揮重要作用。雖然與鈣離子一樣同屬第二信使，但與鈣離子相比，人們對鎂離子跨膜轉運機制及生理病理功能的了解非常匱乏。迄今為止，哺乳動物中僅有兩類通透鎂離子的通道被發現。
中國科學院上海藥物研究所研究員高召兵和上海科技大學助理教授王華翌的研究團隊聯合攻關，證明程序性壞死執刑蛋白MLKL（The mixed lineage kinase domain-like protein）形成一種新型陽離子通道，首次將離子通道、鎂離子與細胞程序性壞死聯系起來。
在此項研究中，上海藥物所研究人員采用脂雙層電生理系統成功記錄到MLKL介導的單通道電流，并成功分離純鎂離子介導的電流，證明了MLKL優先通透鎂離子，對鈉、鉀通透性稍弱，但不通透鈣離子。同時采用突變半胱氨酸接觸能力掃描（Substituted Cysteine Accessibility Mutagenesis, SCAM)策略，研究人員在缺乏跨膜晶體結構的情況下進一步證明MLKL通道每個亞單位包含5個跨膜區段。MLKL的離子選擇性和5次跨膜的特點不同于所有已報道的通透鎂離子的通道，顯示出MLKL是一種新型陽離子通道。
程序性壞死是細胞死亡的一種重要形式。但作為程序性壞死信號通路最后一個關鍵蛋白和行刑者（executioner)，MLKL如何導致細胞死亡存在較大爭議。此前主要有兩種學說：其一推測MLKL或者開放下游通透鈣離子的通道引起鈣內流，或者通過某種機制引起跨膜鈉離子流動，后果均導致胞內離子失衡進而誘導細胞死亡；其二則認為MLKL本身形成可通透約10 kD大小分子的非選擇性的巨大孔道，破壞胞膜的完整性進而導致細胞死亡。
在該項研究中，研究人員證明MLKL本身形成一種新型陽離子通道，其通道活性與致細胞壞死能力正相關，回答了MLKL如何導致程序性壞死的重大難題。MLKL是哺乳動物中發現的第三個通透鎂離子的通道，該項工作將不僅有力推動鎂離子轉運機制和生理病理功能研究，也將為程序性壞死機制研究和與程序性壞死相關疾病的藥物研發提出新方向和新思路。
研究論文的第一作者為上海藥物所博士研究生夏冰清，共同作者為上海藥物所的方遂、陳學勤、陳培遠和上海科技大學的胡紅，通訊作者為高召兵和王華翌。
該項成果已于2016年4月在線發表于國際期刊《細胞研究》（Cell Research）。該工作得到了基金委、中科院、上海市科委等基金的資助。
上一篇： 數字PCR發現黑色素瘤的診斷標志物
