腫瘤生長的關鍵：細胞競爭

日期：2016-03-02 13:13:40

最近，有研究人員證明，腫瘤可通過對鄰近的健康組織產生不利影響，而為自身的生長提供空間。這種現象的機制，為癌癥治療提出了一種強大的新方法。

不受控制的增殖是癌細胞的主要標志，但是越來越明顯的是，腫瘤的生長受到與周圍細胞相互作用的影響。在某些情況下，相鄰細胞可刺激或抑制腫瘤的生長，但目前還不清楚腫瘤是否相互地影響周圍的正常細胞。

一種提議是，正在生長的腫瘤可殺死周圍的宿主組織，從而為自己提供空間。這一建議是基于在果蠅中觀察到的細胞競爭（Cell competition）現象，在這個現象中，野生型細胞殺死相鄰的含有害突變的細胞，作為一種質量控制形式，來保持適當的組織功能。反過來，野生型細胞可被某些獲得致癌突變的細胞（所謂的supercompetitor細胞）殺死。

現在，劍橋大學Gurdon研究所的Eugenia Piddini’s研究團隊在《Current Biology》發表的一項研究中證實，細胞競爭實際上在腫瘤生長過程中起著至關重要的作用，特別是在果蠅成蟲的后腸。

果蠅中腸特別適合用于研究細胞競爭在腫瘤形成中的作用，因為它酷似哺乳動物腸道，具有很高的細胞周轉率，并不斷產生分化細胞的腸道干細胞（ISCS）。重要的是，與大腸癌相關的哺乳動物致癌基因的果蠅同源基因發生突變，如結腸腺瘤性息肉病（Apc）基因，可引起果蠅腸道腫瘤。此外，Piddini研究小組先前已表明，細胞競爭在這個組織中發揮主要作用，從而使健康細胞可殺死變弱細胞。

Apc基因突變可高度激活Wnt信號通路，從而導致成年果蠅中腸中良性腫瘤（即腺瘤）的增生和形成。所以Piddini研究團隊通過成年果蠅中腸后部的體細胞重組，誘導APC−/−ISCS，發現來自于這些突變ISCs的克隆，均大于對照野生型克隆，并形成突入腸道的瘤狀結構。

為了確定這些腺瘤細胞是否誘導細胞競爭，研究人員通過檢測caspase的激活，測量了鄰近組織的細胞凋亡。雖然凋亡細胞隨機分布在控制的腸道內，但是在APC−/−腺瘤周圍的凋亡細胞數量增加了四倍，從而明確地表明，生長中的腺瘤可通過細胞凋亡除去周圍的宿主細胞。

引人注目的是，研究人員發現，生長在中腸（含有APC−/−腺瘤）的野生型克隆，大小是生長在基因相同的野生型腸道的對照克隆的四分之一，隨著時間的推移，它們的數量急劇下降。因此，APC−/−腺瘤似乎作為supercompetitor細胞，用細胞競爭來殺死周圍的宿主組織。

Piddini認為，這一發現可能有助于解釋腫瘤病理學的一個重要方面。她在一份新聞稿中說：“我們知道，隨著腫瘤在體內擴散或轉移，它會導致器官衰竭。我們的研究結果指出了一個可能的解釋：如果腫瘤殺死周圍的細胞，這時候就沒有足夠的健康細胞供器官繼續發揮功能。”

作者接下來測試了“抑制野生型腸細胞的細胞凋亡，是否將通過細胞競爭而防止其消除”。在克隆誘導后，他們在整個后腸中表達兩種不同的凋亡抑制劑，在祖細胞和分化細胞中，結果野生型克隆的生長完全恢復。值得注意的是，腺瘤的生長同時降低到一個點，在這個點上APC−/−克隆與野生型克隆大小相同。因此，細胞競爭是成年果蠅中腸中APC−/−腺瘤增生所必需的。

鑒于其在調節細胞增殖和細胞死亡中的作用，包括在果蠅腸道，Jun N末端激酶（JNK）信號通路可能參與腫瘤誘導的細胞競爭；這可通過觀察含有APC−/−腺瘤的腸道（而不是對照野生型或APC−/ +雜合腸道）中的JNK活化，而得以證實。這種JNK超活化發生在腺瘤及周圍細胞中。當整個腸道上皮細胞中的JNK信號通路被抑制時，野生型克隆大小恢復，APC−/−腺瘤的生長受到明顯的抑制。選擇性地抑制APC−/−細胞或正常組織中的JNK信號表明，這種途徑是前者增殖和后者通過細胞競爭而消除所必需的。

這些結果指出了一種新的癌癥治療替代策略，將重點從試圖殺死腫瘤細胞，轉移到通過阻止細胞凋亡而使周圍宿主組織保持存活。Piddini說：“這聽起來有悖常理，不鼓勵細胞死亡，這就意味著你不攻擊腫瘤本身。”然而，這應該有助于阻止（或至少延遲）導致癌癥致死的器官衰竭。一種更強大的方法可能是破壞JNK信號，因為這將同時抑制腫瘤細胞的生長，同時防止健康細胞損失以及腫瘤誘導的細胞競爭。”

關于細胞競爭，2012年9月，來自西班牙國家癌癥研究中心（CNIO）的科學家們揭示了細胞水平上的自然選擇是如何發生的，以及機體的組織和器官如何保留最好的細胞，以抵御疾病的攻擊。相關結果公布在Cell Reports雜志。2014年6月，有研究提出，細胞之間的競爭可以防止癌癥。